Wpływ dabigatranu na zmiany zwłóknienia przedsionków u pacjentów z migotaniem przedsionków (DEPAF)

Migotanie przedsionków (AF) jest jedną z najczęstszych arytmii serca w praktyce medycznej zarówno w warunkach klinicznych, jak i szpitalnych. Oprócz trzykrotnego wzrostu ryzyka zgonu, pacjenci z AF są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia udaru mózgu. Ryzyko to wzrosło z 6,7% dla osób w wieku 50-59 lat do 36,2% dla osób w wieku 80-89 lat. Jednym z najpoważniejszych powikłań AF jest choroba zakrzepowo-zatorowa (TE), obejmująca zarówno przemijający napad niedokrwienny (TIA), jak i udar, który u wielu pacjentów może prowadzić do zgonu lub kalectwa i jest związany z dowolnym typem AF – nawracającym lub przetrwałym. Oparte na obrazach metody stratyfikacji ryzyka i systemy punktacji klinicznej, takie jak skala CHADS2, mogą potencjalnie pogłębić naszą wiedzę na temat mechanizmów rządzących nawrotami AF oraz tworzeniem skrzeplin i mogą poprawić naszą zdolność zapobiegania tym potencjalnie wyniszczającym powikłaniom.

Leczenie AF obejmuje terapię lekami antyarytmicznymi, antykoagulację, ablację przezcewnikową i kardiowersję, z których wszystkie zostały dokładnie zbadane. Antykoagulacja jest bezdyskusyjnie skuteczna w zapobieganiu udarom u pacjentów z AF, zmniejszając 3-krotnie częstość udaru u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pradaxa® (eteksylan dabigatranu) to nowy doustny antykoagulant, który został zatwierdzony przez FDA 19 października 2010 r. w celu zmniejszenia ryzyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym AF. Pradaxa jest bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem trombiny, przedostatniej proteazy w procesie krzepnięcia. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, która uczestniczy w tworzeniu macierzy skrzepów krwi. Pradaxa® hamuje tworzenie się zakrzepów poprzez hamowanie konwersji fibrynogenu do fibryny. Przed zatwierdzeniem preparatu Pradaxa® warfaryna była jedynym innym doustnym antykoagulantem dostępnym w USA, zmniejszającym ryzyko udaru mózgu związanego z AF, ale jej stosowanie jest ograniczone ze względu na szereg niepożądanych właściwości. Niedawno przeprowadzone badanie RE-LY wykazało, że Pradaxa® 150 mg dwa razy na dobę była statystycznie istotnie lepsza od warfaryny w zmniejszaniu ryzyka udarów u pacjentów z AF, chociaż nie było statystycznie istotnej różnicy w ryzyku krwotoku między warfaryną a Pradaxa®. Pradaxa® będzie stosowana w zatwierdzonym wskazaniu w tym badaniu.

Związek między AF a udarem jest złożony, ale kluczową rolę może odgrywać przebudowa lewego przedsionka (LA). Przebudowa przedsionków odnosi się do wszelkich trwałych zmian w strukturze i funkcji przedsionków. Zwłóknienie, rozległe odkładanie się składników macierzy pozakomórkowej (zwłaszcza kolagenu i fibronektyny), jest głównym składnikiem przyczynowym przebudowy strukturalnej LA. AF sprzyja zwłóknieniu, a ta przebudowa strukturalna z kolei prowadzi do zwiększonej niejednorodności przewodnictwa elektrycznego w LA, co może przyczynić się do progresji AF. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego z późnym wzmocnieniem gadolinem (LGE-MRI) jest nieinwazyjną techniką, która pozwala wykryć i ocenić ilościowo przebudowę strukturalną tkanki LA u pacjentów z AF. Zmiany w składzie tkanki LA są wykrywane za pomocą LGE-MRI na podstawie właściwości opóźnionego wzmocnienia środka kontrastowego na bazie gadolinu, którego kinetykę powolnego wypłukiwania w stosunku do prawidłowej otaczającej tkanki można określić ilościowo jako zwiększone zwłóknienie (przebudowa strukturalna mięśnia sercowego przed jakakolwiek ablacja) lub blizna (zapalenie i przebudowa tkanki po ablacji). Wstępne ustalenia z naszego laboratorium wskazują na znacznie większą ilość przebudowy/zwłóknienia przedsionków wykrywanych za pomocą LGE-MRI u pacjentów z udarem w porównaniu z pacjentami bez udaru.

Trombina (proteaza hamowana przez Pradaxa®) jest również silnym mitogenem dla komórek produkujących tkankę łączną, które są podatne na rozwój zwłóknienia, oraz chemoatraktantem dla fibroblastów, odgrywając w ten sposób ważną rolę w rozwoju zwłóknienia tkanki. Bogatkiewicz i in. niedawno wykazali, że Pradaxa hamuje zdarzenia zwłóknienia w fibroblastach płuc, co sugeruje, że hamowanie trombiny może być skuteczną strategią hamowania zwłóknienia w innych narządach, w tym w sercu.

Sugerujemy, że cechy zwłóknienia, które określamy ilościowo w lewym przedsionku, będą podobne do zwłóknienia obserwowanego w innych narządach, takich jak płuca, skóra i nerki. Stawiamy hipotezę, że Pradaxa będzie hamować przebudowę strukturalną lewego przedsionka (mierzoną jako procent zwłóknienia) związaną z AF.

W tym badaniu planujemy zbadać wpływ leku Pradaxa na przebudowę struktury lewego przedsionka (mierzoną jako procent zwłóknienia) wykrywaną za pomocą LGE-MRI.