Leczenie ciężkiego bólu związanego z zapaleniem błony śluzowej za pomocą doustnego płynu do płukania jamy ustnej z ketaminą

Zapalenie błony śluzowej

Zapalenie błony śluzowej jest działaniem niepożądanym w wyniku chemioterapii i radioterapii i ma znaczący wpływ na jakość życia i konsekwencje kliniczne. Zapalenie błony śluzowej jest wynikiem bezpośredniego uszkodzenia cytotoksycznego, jak również odpowiedzi zapalnej, w której pośredniczą cytokiny, i może obejmować nabłonkowe powierzchnie błony śluzowej wzdłuż całego przewodu pokarmowego. Zapalenie błony śluzowej objawiające się w jamie ustnej może być szczególnie dokuczliwe dla pacjentów i może obejmować rumień, pękanie, zapalenie, krwawienie i owrzodzenie i zwykle rozpoczyna się 5-10 dni po rozpoczęciu chemioterapii. Zapalenie błony śluzowej występuje u około 40% pacjentów otrzymujących standardowe dawki chemioterapii, 80% pacjentów otrzymujących radioterapię głowy i szyi oraz do 100% pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego.(1)

Ból spowodowany zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej został zgłoszony jako najbardziej wyniszczający efekt uboczny u pacjentów otrzymujących przeszczepy szpiku kostnego. Zapalenie błony śluzowej jest również najczęstszym schorzeniem wymagającym leków przeciwbólowych podczas terapii przeciwnowotworowej. Powikłania bólu związanego z zapaleniem błony śluzowej obejmują niezdolność do tolerowania przyjmowania pokarmu lub płynów, trudności lub niezdolność do mówienia, nadmiar śluzu, krztuszenie się, zaburzenia snu i ślinotok. Zapalenie błony śluzowej może również wymagać hospitalizacji lub przedłużonej hospitalizacji w celu całkowitego żywienia pozajelitowego, dożylnej analgezji i/lub dożylnych antybiotyków. Siedemdziesiąt procent pacjentów z zapaleniem błony śluzowej stopnia 3 lub 4 będzie wymagać zgłębnika. Zapalenie błony śluzowej może również wpływać na skuteczność leczenia raka, ponieważ jest toksycznością ograniczającą dawkę i powoduje przerwanie lub ograniczenie leczenia u 35% pacjentów (2,3,4)

Obecny standard opieki koncentruje się na leczeniu paliatywnym i obejmuje ogólnoustrojowe opioidowe leki przeciwbólowe w przypadku umiarkowanego do ciężkiego bólu związanego z zapaleniem błony śluzowej, miejscowe środki znieczulające i środki pokrywające błonę śluzową, takie jak lidokaina, benzokaina, dyklonina, difenhydramina, doksepina i benzydamina w przypadku umiarkowanego bólu oraz mdłe płukanki w przypadku łagodnego bólu. Dane wspierające te opcje zarządzania są ograniczone. Inne środki, które badano pod kątem różnych odpowiedzi, to doustna kapsaicyna, doustna sulfasalazyna i płyny do płukania jamy ustnej z czynnikiem wzrostu. (5)

Ketamina

Ketamina jest uspokajającym środkiem nasennym o właściwościach znieczulających i przeciwbólowych. Ketamina działa poprzez selektywne hamowanie układu wzgórzowo-korowego, niekompetycyjne blokowanie receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) i wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną. Wydaje się również, że ketamina selektywnie przerywa szlaki asocjacyjne w mózgu, powodując somatestetyczną blokadę czuciową. Ketamina jest zatwierdzona przez FDA do indukcji i podtrzymywania znieczulenia ogólnego, ale była również stosowana do sedacji zabiegowej, opornego na leczenie silnego bólu i ostrej niewydolności oddechowej u dzieci. (6)

Wykazano, że miejscowe podawanie ketaminy powoduje zmniejszenie allodynii w badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, a obwodowe podawanie ketaminy ma skuteczność antynocyceptywną podobną do skuteczności podawania ogólnoustrojowego, w której prawdopodobnie pośredniczy antagonizm NMDA (7). Ketamina może również nasilać działanie innych ogólnoustrojowych opioidowych leków przeciwbólowych i może w pewnym stopniu odwracać tolerancję na opiaty. Ponadto, biorąc pod uwagę, że miejscowe podawanie opiatów ma działanie miejscowe, miejscowa ketamina może spowodować miejscowe odwrócenie tolerancji. Ketamina ma również niewielkie właściwości przeciwzapalne, które mogą zapewnić korzystne efekty w łagodzeniu bólu związanego z zapaleniem błony śluzowej. (8)

Stosowanie ketaminy do płukania jamy ustnej opisano w opisie przypadku 32-letniej kobiety z bólem wywołanym przez zapalenie błony śluzowej wywołanym promieniowaniem, opornym na roztwór Clarka, przezskórny fentanyl i dożylny hydromorfon. Ketaminę do płukania jamy ustnej podawano w postaci 20 mg leku w 5 ml roztworu sztucznej śliny co 3 godziny w razie potrzeby przy ciągłym stosowaniu PCA. Odczuwała zmniejszony ból w spoczynku i podczas jedzenia i była w stanie zmniejszyć dawkę swoich opioidowych leków przeciwbólowych. Zgłoszono, że jej ogólny ból zmniejszył się z 9/10 do 3/10 przy doustnym stosowaniu ketaminy. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych poza jednym epizodem połknięcia roztworu, który spowodował przemijające działanie uspokajające i psychomotoryczne. (8)

Przeprowadzono retrospektywny przegląd wykresów stosowania płynów do płukania jamy ustnej z ketaminą u 8 pacjentów w okresie 4 lat w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności. Pacjenci biorący udział w tym przeglądzie otrzymywali płyny do płukania jamy ustnej z ketaminą 20 mg/5 ml co 4 godziny w razie potrzeby. Siedmiu z 8 pacjentów było pacjentami po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (po HSCT). Pięciu pacjentów miało udokumentowaną poprawę w zakresie bólu związanego z zapaleniem błony śluzowej, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie niepożądane. Zdarzenia niepożądane obejmowały łagodne splątanie, nudności, zawroty głowy i halucynacje; jednakże 2 z 4 pacjentów zgłosiło te objawy przed rozpoczęciem płukania jamy ustnej ketaminą, ale nadal zostali włączeni do analizy. Pacjenci otrzymywali średnio 17 dawek przez średnio 6 dni. Zgłaszanie ocen bólu było zmienne i trudne do oszacowania, ale autorzy doszli do wniosku, że ketamina może stanowić realną opcję leczenia bólu związanego z zapaleniem błony śluzowej. (9)

Uzasadnienie studiowania

Dowody na stosowanie doustnej płukanki z ketaminą sugerują, że może ona przynieść wyraźną korzyść pacjentom cierpiącym na ból i inne kliniczne konsekwencje zapalenia błony śluzowej w wyniku leczenia raka. Obecnie nie jest dostępne żadne leczenie, które zapewniłoby głęboką ulgę w tym bólu, a dostępne dowody sugerują, że ketamina może być użytecznym narzędziem w arsenale środków dostępnych dla pacjentów. Płyn do płukania jamy ustnej z ketaminą został zatwierdzony przez WVUH Pharmacy Nutrition and Therapeutics Committee (PNT) jako opcja leczenia bólu związanego z zapaleniem błony śluzowej. Jest dostępny w handlu i obecnie używany w naszym szpitalu. Nie ma prospektywnych danych obiektywnie oceniających potencjalne korzyści i możliwe działania niepożądane płynu do płukania jamy ustnej z ketaminą. Postulujemy, że stosowanie ketaminy jako płynu do płukania jamy ustnej przyniesie ulgę w bólu pacjentom ze znacznym stresem spowodowanym bólem wywołanym zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej.