Badanie obinutuzumabu u chińskich uczestników z chorobą złośliwą CD20 +

Eksperymentalny: PBL: 1000 mg Obinutuzumabu

Uczestnicy z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) otrzymają 1000 miligramów (mg) obinutuzumabu we wlewie dożylnym (IV) pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 8 cykli. Pierwszy wlew w dniu 1. cyklu 1. zostanie podany w ciągu dwóch dni: dnia 1. i dnia 2. Dodatkowe dawki obinutuzumabu zostaną podane w dniu 8. i 15. cyklu 1.

Lek: Obinutuzumab

Wielokrotne dawki obinutuzumabu.

Inne nazwy:

• RO5072759
• GA101

Eksperymentalny: DLBCL: 1000 mg Obinutuzumabu

Uczestnicy z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL) otrzymają 1000 mg obinutuzumabu we wlewie dożylnym pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 8 cykli. Dodatkowe dawki obinutuzumabu zostaną podane w 8. i 15. dniu cyklu 1.

Lek: Obinutuzumab

Wielokrotne dawki obinutuzumabu.

Inne nazwy:

• RO5072759
• GA101

Eksperymentalny: FL: 1000 mg Obinutuzumabu

Uczestnicy z chłoniakiem grudkowym (FL) otrzymają 1000 mg obinutuzumabu we wlewie dożylnym pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 8 cykli. Dodatkowe dawki obinutuzumabu zostaną podane w 8. i 15. dniu cyklu 1.

Lek: Obinutuzumab

Wielokrotne dawki obinutuzumabu.

Inne nazwy:

• RO5072759
• GA101

Pole pod krzywą stężenia w surowicy w czasie od zera do dnia 7 (AUC0-7) dla obinutuzumabu w dniu 1, cykl 1

DLBCL i FL to podtypy chłoniaka nieziarniczego (NHL), a ramy czasowe dla tych 2 grup przedstawiono w ramach NHL. W przypadku PBL parametry farmakokinetyczne (PK) pochodziły z cyklu 1, dnia 1 i dnia 2, ze względu na podział dawkowania.

Maksymalne obserwowane stężenie w surowicy (Cmax) obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1.

DLBCL i FL to podtypy NHL, a ramy czasowe dla tych 2 grup przedstawiono w ramach NHL. W przypadku CLL parametry PK pochodziły z cyklu 1, dnia 1 i dnia 2, ze względu na podział dawkowania.

Pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu od 0 do dnia 21 (AUC0-21) obinutuzumabu w cyklu 8

Cmax obinutuzumabu w cyklu 8

Czas do maksymalnego obserwowanego stężenia w surowicy (Tmax) obinutuzumabu w cyklu 8

Pozorny końcowy okres półtrwania (t1/2)

Okres półtrwania to zmierzony czas, w którym stężenie badanego leku w surowicy zmniejsza się (Dec) o połowę.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) obinutuzumabu w cyklu 8

Vss odzwierciedla rzeczywistą objętość krwi i tkanek, w których lek jest rozprowadzany, oraz względne wiązanie leku z białkiem w tych przestrzeniach.

Całkowity klirens ogólnoustrojowy w stanie stacjonarnym (CLss) obinutuzumabu w cyklu 8

Klirens leku jest miarą szybkości, z jaką lek jest metabolizowany lub eliminowany w normalnych procesach biologicznych.

Minimalne obserwowane stężenie obinutuzumabu w surowicy

Odsetek uczestników z pełną odpowiedzią (CR), niepotwierdzoną CR (CRu) na koniec leczenia (1 miesiąc po cyklu 8) wśród uczestników NHL (uczestnicy DLBCL i FL) według kryteriów Cheson 1999

CR: 1) Zanik klinicznych i radiograficznych dowodów choroby, związanych z nią objawów i normalizacja nieprawidłowości biochemicznych zdecydowanie przypisywanych NHL, 2) Węzły chłonne (LN) i masy węzłów chłonnych cofnęły się do normalnych rozmiarów po terapii (AT) (≤1,5 cm [cm ] w ich największym przekroju poprzecznym [GTD] dla LN większym niż (>) 1,5 cm przed terapią [BT]). LN, które miały od 1,1 do 1,5 cm w GTD BT zmniejszyło się do ≤1 cm w GTD AT lub >75% w sumie produktów (SPD) GTD, 3) Powiększona śledziona uległa regresji i nie jest wyczuwalna palpacyjnie, 4) Brak makroskopowych guzków, 5) Powiększone narządy zmniejszyły się, oraz 6) Jeśli zajęty był szpik kostny (BM), naciek musi zostać usunięty podczas powtórnej aspiracji BM i biopsji. CRu obejmowało uczestników, którzy spełnili Kryteria CR 1 i 3, ale mieli co najmniej 1 z następujących cech: a) Resztkowa masa LN >1,5 cm w GTD, która zmniejszyła się o ponad 75% w SPD oraz b) Nieokreślona BM (zwiększona liczba [Inc] lub rozmiar agregatów).

Odsetek uczestników z częściową odpowiedzią (PR), chorobą stabilną (SD) i chorobą postępującą (PD) na koniec leczenia (1 miesiąc po cyklu 8) wśród uczestników NHL (uczestnicy DLBCL i FL) według kryteriów Cheson 1999

PR: 1) ≥50% spadek SPD 6 największych dominujących węzłów/mas węzłowych. Te węzły lub guzy wybrano według następujących cech: a) wyraźnie mierzalne w ≥2 prostopadłych wymiarach, b) z jak najbardziej odległych obszarów ciała, oraz c) obejmowały śródpiersiowe i zaotrzewnowe obszary chorobowe. 2) Brak powiększenia innych węzłów (wątroba/śledziona). 3) Guzki śledziony i wątroby cofnęły się o ≥50% w SPD. 4) Z wyjątkiem guzków śledziony i wątroby, zajęcie innych narządów uznano za chorobę podlegającą ocenie, a nie mierzalną. 5) ocena BM jest nieistotna dla określenia PR, ponieważ była to choroba możliwa do oceny, a nie mierzalna; jednak jeśli jest dodatni, określono typ komórki. 6) Brak nowych ognisk choroby. PD wymaga, co następuje: 1) ≥50% wzrost od nadiru w SPD dowolnego wcześniej zidentyfikowanego nieprawidłowego węzła dla PR lub osób niereagujących. 2) Pojawienie się każdej nowej zmiany w trakcie lub po zakończeniu terapii. SD definiuje się jako mniej niż PR, ale nie PD.

Odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią (BOR) CR, CRu w dowolnym momencie badania u uczestników NHL (uczestnicy DLBCL i FL) według kryteriów Cheson 1999

CR: 1) Zanik klinicznych i radiograficznych dowodów choroby, związanych z nią objawów i normalizacja nieprawidłowości biochemicznych, które zdecydowanie można przypisać NHL, 2) LN i guzy cofnęły się do prawidłowej wielkości AT (≤1,5 cm] w GTD dla LN >1,5 cm BT ). LN, które miały od 1,1 do 1,5 cm w GTD BT zmniejszyło się do ≤1 cm w GTD AT lub >75% w SPD GTD, 3) Powiększona śledziona zmniejszyła się i nie jest wyczuwalna palpacyjnie, 4) Brak makroskopowych guzków w narządy wewnętrzne, 5) Powiększone narządy zmniejszyły się, oraz 6) Jeśli BM był zajęty, naciek musi zostać usunięty przez powtórną aspirację BM i biopsję. CRu obejmowało uczestników, którzy spełnili Kryteria CR 1 i 3, ale mieli co najmniej 1 z następujących cech: a) Pozostała masa LN >1,5 cm w GTD, która zmniejszyła się o ponad 75% w SPD, b) Nieokreślona BM ( zwiększona liczba lub rozmiar agregatów).

Odsetek uczestników z BOR PR, SD i PD w dowolnym momencie badania u uczestników NHL (uczestnicy DLBCL i FL) według kryteriów Cheson 1999

PR: 1) ≥50% spadek SPD 6 największych dominujących węzłów/mas węzłowych. Te węzły lub guzy wybrano według następujących cech: a) wyraźnie mierzalne w ≥2 prostopadłych wymiarach, b) z jak najbardziej odległych obszarów ciała, oraz c) obejmowały śródpiersiowe i zaotrzewnowe obszary chorobowe. 2) Brak powiększenia innych węzłów (wątroba/śledziona). 3) Guzki śledziony i wątroby cofnęły się o ≥50% w SPD. 4) Z wyjątkiem guzków śledziony i wątroby, zajęcie innych narządów uznano za chorobę podlegającą ocenie, a nie mierzalną. 5) ocena BM jest nieistotna dla określenia PR, ponieważ była to choroba możliwa do oceny, a nie mierzalna; jednak jeśli jest dodatni, określono typ komórki. 6) Brak nowych ognisk choroby. PD wymaga, co następuje: 1) ≥50% wzrost od nadiru w SPD dowolnego wcześniej zidentyfikowanego nieprawidłowego węzła dla PR lub osób niereagujących. 2) Pojawienie się każdej nowej zmiany w trakcie lub po zakończeniu terapii. SD definiuje się jako mniej niż PR, ale nie PD.

Odsetek uczestników z całkowitą remisją (CRe), CRe z niepełną regeneracją BM (CRi) na koniec leczenia (1 miesiąc po cyklu 8) u uczestników PBL zgodnie z wytycznymi International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008

CRe wymagała spełnienia następujących kryteriów ocenianych co najmniej 2 miesiące po zakończeniu terapii: a) limfocyty krwi obwodowej (PBL) poniżej (<) 4 x 10^9/L, b) brak istotnej limfadenopatii (LD) w badaniu przedmiotowym ( PE), c) Brak powiększenia wątroby/splenomegalii (HM/SM) przez PE, d) Brak objawów ogólnoustrojowych oraz e) Liczba morfologii krwi powyżej następujących wartości (tj. Neutrofile [Neu] >1,5 x 10^9/L bez potrzeby stosowania egzogennych czynników wzrostu [EGF], ii. Płytki krwi (Plt) >100 x 10^9/L bez konieczności stosowania EGF oraz iii. Hemoglobina (Hb) >11,0 g/dl bez transfuzji krwi lub konieczności podawania erytropoetyny) oraz d) Gdy raporty kliniczne i laboratoryjne wykazały CRe, aspirat BM i biopsję wykonano co najmniej 2 miesiące po ostatnim leczeniu; aby zdefiniować CRe, próbka BM powinna być normokomórkowa dla wieku, <30% komórek to PBL i nieobecne są guzki limfatyczne. CRi: CRe, ale utrzymująca się niedokrwistość/małopłytkowość/neutropenia niezwiązana z PBL, ale związana z toksycznością leku.

Odsetek uczestników z PR, SD i PD na koniec leczenia (1 miesiąc po 8. cyklu) wśród uczestników PBL zgodnie z wytycznymi IWCLL 2008

Grupa A: a)Zmniejszenie rozmiaru LN o ≥50% w SPD 6 LN lub największa wykryta średnica powiększonego LN (ELN) BT, b)Zmniejszenie (czerwony) powiększenia BT wątroby, c)Czerwony powiększony BT śledziony , d) Zmniejszenie PBL o ≥50% od linii podstawowej, e) 50% czerwieni w nacieku BM lub guzkach limfatycznych B w BM i f) Brak Inc w żadnym LN i brak nowego ELN. Grupa B: a)Liczba Plt=100 000/µl lub Inc ≥50% w stosunku do wartości początkowej, b)Hb >11 g/dl lub ≥50% Inc w stosunku do wartości wyjściowej, c)Neu > 1500/µl lub > 50% Inc w stosunku do wartości wyjściowej . PR uważa się za osiągnięty, jeśli 2 kryteria z grupy A i 1 z grupy B były spełnione przez ≥2 miesiące. PD definiuje się jako LD (pojawienie się nowej zmiany [ELN], SM, HM lub innych nacieków narządowych) lub Inc o ≥50% w największej określonej średnicy dowolnego poprzedniego miejsca lub Inc we wcześniej stwierdzonym powiększeniu wątroby/śledziony o ≥50% lub nowe pojawienie się HM/SM lub Inc w liczbie PBL ≥50% lub transformacja do bardziej agresywnej histologii lub wystąpienie cytopenii związanej z PBL. SD jest definiowane jako mniejsze niż PR, ale nie jest PD.

Odsetek uczestników z BOR CRe, CRi w dowolnym momencie badania u uczestników CLL zgodnie z wytycznymi IWCLL 2008

CRe wymagała oceny co najmniej 2 miesięcy od zakończenia terapii następujących kryteriów: a) PBL <4 x 10^9/L, b) brak istotnej LD wg PE, c) brak HM/SM wg PE, d) brak objawy ogólnoustrojowe oraz e) liczba krwinek powyżej następujących wartości (tj. Neu >1,5 x 10^9/L bez potrzeby stosowania EGF, ii. Plt >100 x 10^9/L bez potrzeby EFG oraz iii. Hb >11,0 g/dl bez transfuzji krwi lub potrzeby EGF oraz d) Gdy raporty kliniczne i laboratoryjne wykazały CRe, aspirat BM i biopsję wykonano co najmniej 2 miesiące po ostatnim leczeniu; aby zdefiniować CRe, próbka BM powinna być normokomórkowa dla wieku, <30% komórek to PBL i nieobecne są guzki limfatyczne. CRi: CRe, ale utrzymująca się niedokrwistość/małopłytkowość/neutropenia niezwiązana z PBL, ale związana z toksycznością leku.

Odsetek uczestników z BOR PR, SD i PD w dowolnym momencie badania w grupie uczestników CLL zgodnie z wytycznymi IWCLL 2008

Grupa A: a)Zmniejszenie rozmiaru LN o ≥50% w SPD 6 LN lub największa wykryta średnica ELN BT, b)Czerwony w powiększeniu BT wątroby, c)Czerwony w powiększeniu BT śledziony, d)Zmniejszenie w PBL o ≥50% od linii podstawowej, e) 50% czerwieni w nacieku BM lub guzkach limfatycznych B w BM i f) brak Inc w żadnym LN i brak nowych ELN. Grupa B: a)Liczba Plt=100 000/µl lub Inc ≥50% w stosunku do wartości początkowej, b)Hb >11 g/dl lub ≥50% Inc w stosunku do wartości wyjściowej, c)Neu > 1500/µl lub > 50% Inc w stosunku do wartości wyjściowej . PR uważa się za osiągnięty, jeśli 2 kryteria z grupy A i 1 z grupy B były spełnione przez ≥2 miesiące. PD definiuje się jako LD (pojawienie się nowej zmiany [ELN], SM, HM lub innych nacieków narządowych) lub Inc o ≥50% w największej określonej średnicy dowolnego poprzedniego miejsca lub Inc we wcześniej stwierdzonym powiększeniu wątroby/śledziony o ≥50% lub nowe pojawienie się HM/SM lub Inc w liczbie PBL ≥50% lub transformacja do bardziej agresywnej histologii lub wystąpienie cytopenii związanej z PBL. SD jest definiowane jako mniejsze niż PR, ale nie jest PD.

Liczba uczestników z dodatnimi ludzkimi przeciwciałami przeciw ludzkim (HAHA)

W celu wykrycia HAHA próbki surowicy były początkowo analizowane przy użyciu zwalidowanej metody testu immunoenzymatycznego (ELISA) (test przesiewowy, poziom 1). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) w nierozcieńczonej surowicy wynosiła 18,4 nanogramów na mililitr (ng/ml). Precyzja wahała się od 4,85 procent (%) do 16,0%. W próbkach surowicy, które dały wynik dodatni, potwierdzono lub wykluczono obecność swoistych przeciwciał przeciwko obinutuzumabowi, stosując tę ​​samą metodę ELISA z odpowiednim etapem immunokompetycji (dodanie nadmiaru obinutuzumabu, test potwierdzający, poziom 2). Potwierdzono, że próbki zawierały swoiste przeciwciała przeciwko obinutuzumabowi, jeśli w obecności obinutuzumabu wystąpiła redukcja sygnału o ≥85,7%.

Liczba uczestników z dodatnimi ludzkimi przeciwciałami antychimerycznymi (HACA)

Stężenia HACA wobec rytuksymabu w surowicy określono metodą ELISA. LLOQ w nierozcieńczonej surowicy wynosił 5,00 jednostek względnych na mililitr (RU/ml). Precyzja i dokładność testu, określone na podstawie analizy próbek kontroli jakości, były zadowalające przez cały okres badania; precyzja wahała się od 6,4% do 13,6%, a dokładność od 88,2% do 94,8%.

Liczba uczestników z wyczerpaniem lub regeneracją komórek B

Wyczerpanie definiuje się jako skupisko różnicowania (CD) 19+ komórek B <0,07 x10^9/l. Odzyskiwanie definiuje się jako liczbę komórek B CD19+ równą lub większą niż 0,07 x 10^9/l.

Czas trwania wyczerpania komórek B CD19+

Deplecję definiuje się jako liczbę limfocytów B CD19+ < 0,07 x 10^9/l. Czas trwania deplecji definiuje się jako liczbę dni między pierwszą oceną deplecji limfocytów B a pierwszą oceną, w której liczba komórek CD19+ powróciła co najmniej do poziomu deplecji w stosunku do wartości początkowej i po którym nie następowało żadne dalsze deplecja limfocytów B. Jeśli uczestnik nie powrócił do poziomu powyżej wyczerpania, wówczas odcięcie następuje w momencie ostatniej oceny.

Czas do odzyskania komórek B CD19+

Odzyskiwanie definiuje się jako liczbę limfocytów B CD19+ równą lub większą niż 0,07 x 10^9/l. Czas do wyzdrowienia definiuje się jako czas między początkiem wyczerpania a pierwszą wartością po zakończeniu leczenia, która jest równa lub wyższa niż 0,07x10^9/L, po której nie następują wyłącznie wartości wyczerpania. Jeśli uczestnik nie powrócił do stanu powyżej poziomu regeneracji, ustaw na Null.