Terapia GTN na biomarkery ucieczki immunologicznej u mężczyzn z biochemicznym nawrotem raka prostaty po terapii pierwotnej (GTN)

Badania przedkliniczne naukowca wykazały, że indukowana niedotlenieniem inwazyjność komórek nowotworowych, zdolność do przerzutów, oporność na środki chemioterapeutyczne i unikanie rozpoznawania przez komórki odpornościowe są hamowane przez cząsteczki, które aktywują szlak sygnałowy NO obejmujący wytwarzanie cGMP (takie jak trójazotan glicerolu, GTN), i że farmakologiczne hamowanie sygnalizacji NO skutkuje fenotypami podobnymi do tych wywołanych przez ekspozycję na hipoksję.

W oparciu o dane przedkliniczne opisane powyżej, naukowcy niedawno zakończyli i opublikowali badanie fazy 2 u pacjentów z nawracającym rakiem prostaty, stosując przezskórny plaster GTN o przedłużonym uwalnianiu w niskiej dawce. GTN dostarczono jako przezskórny system dostarczania Minitran™ (nitrogliceryna) (3M Company, St. Paul, Minnesota) w sposób otwarty, bez ślepej próby. GTN jest nitrodonorem, który jest stosowany w leczeniu dusznicy bolesnej od ponad 100 lat z dobrze udokumentowanym bezpieczeństwem i tolerancją i nigdy nie był związany z karcynogenezą. Ich badania przedkliniczne wykazały, że do osłabienia fenotypów złośliwych wywołanych niedotlenieniem wymagane są bardzo niskie stężenia molowe donorów tlenku azotu.

Nasze wyniki sugerują znaczące zahamowanie postępującej choroby, biorąc pod uwagę wpływ na czas podwojenia PSA przy leczeniu GTN w porównaniu z czasem podwojenia ich przed rozpoczęciem badania. W ciągu 12 miesięcy od badania, 17 z 24 pacjentów miało podwojenie czasów w kategorii wolnych lub nawet stabilne/spadające poziomy PSA. Średni czas podwojenia w całej kohorcie wzrósł do 31,8 miesiąca z 13,2 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia. W porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną pacjentów z nawrotem PSA, którzy nie otrzymali żadnego leczenia, zaobserwowano podobną istotną różnicę w czasie podwojenia PSA. W tym badaniu nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

Było to pierwsze doniesienie o klinicznym zastosowaniu dawców tlenku azotu w leczeniu raka prostaty. Rola tlenku azotu w progresji nowotworu złośliwego była przedmiotem kontrowersji, a badania wykazały albo rolę promującą nowotwór, albo hamującą nowotwór. Te pozornie sprzeczne efekty NO można wytłumaczyć faktem, że cząsteczka ta może regulować fenotypy poprzez różne mechanizmy, w zależności od lokalnych stężeń i stanu redoks komórki. Na podstawie naszych wcześniejszych ustaleń badacze sugerują, że obserwowany wpływ GTN na PSA tej kohorty pacjentów jest związany z efektami „niskiego stężenia” NO.

Badacze zidentyfikowali kilka możliwych korzystnych mechanizmów działania dawców NO w niskich dawkach w leczeniu raka. Niedawno opublikowaliśmy pozytywny wpływ efektu sygnalizacji NO (z GTN jako cząsteczką efektorową) na nadzór immunologiczny raka. Główne cząsteczki kompleksu zgodności tkankowej związane z łańcuchem (MIC), MICA i MICB, odgrywają ważną rolę w nadzorze nowotworu przez komórki NK, komórki zabójców aktywowanych limfokinami (LAK) i cytotoksyczne limfocyty T. Podczas gdy MICA jest nieobecna w większości normalnych tkanek, mogą być indukowane stresem komórkowym, takim jak ekspozycja na czynniki rakotwórcze i infekcje, i ulegają ekspresji w szerokim zakresie raków i niektórych nowotworów układu krwiotwórczego. U ludzi interakcja cząsteczek MIC na powierzchni komórki z receptorem NKG2D podobnym do lektyny typu C na komórkach NK, LAK i efektorowych limfocytach T prowadzi do aktywacji wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych z następczą lizą komórek nowotworowych. W związku z tym zaproponowano, że interakcje MIC-NKG2D mają kluczowe znaczenie dla funkcji nadzoru immunologicznego komórek NK, LAK i cytotoksycznych komórek T.

Badacze wykazali, że niedotlenienie przyczynia się do uwalniania MIC przez komórki nowotworowe poprzez mechanizm obejmujący upośledzoną sygnalizację tlenku azotu (NO). Podczas gdy niedotlenienie zwiększało wydzielanie MIC w ludzkich komórkach raka prostaty, aktywacja sygnalizacji NO hamowała uwalnianie MIC za pośrednictwem niedotlenienia. Podobnie jak w przypadku inkubacji w niedotlenieniu, farmakologiczne hamowanie endogennej sygnalizacji NO zwiększało wydalanie MIC. Odkrycia te sugerują, że niedotlenione mikrośrodowisko guza przyczynia się do osłabienia nadzoru immunologicznego i że aktywacja sygnalizacji NO ma potencjalne zastosowanie w immunoterapii raka.

Na podstawie wcześniejszych badań hipoteza badacza zakłada, że ​​przezskórne podanie GTN w niskiej dawce będzie miało pozytywny wpływ na nadzór immunologiczny raka, co może przełożyć się na korzyści terapeutyczne. Aby ustalić słuszność koncepcji, proponują rozpoczęcie badania korelacyjnego opisanego w tym protokole, aby określić wpływ leczenia GTN na biomarkery aktywności immunologicznej u pacjentów z rakiem prostaty.