Inhibitor BRAF, LGX818, wykorzystujący schemat pulsacyjny u pacjentów z czerniakiem w stadium IV lub nieoperacyjnym w stadium III charakteryzującym się mutacją BRAFV600

Kryteria przyjęcia:

• Stopień IV lub nieoperacyjny czerniak stopnia III z mutacją BRAFV600
• Dozwolona jest jakakolwiek wcześniejsza terapia z wyjątkiem inhibitora BRAF lub MEK.
• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed jakimkolwiek badaniem przesiewowym.
• Wiek 18 lat lub więcej.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1
• Stan sprawności ECOG ≤ 1

Kryteria wyłączenia:

• Przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych
• Znane ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki
• Wcześniejsza kolektomia
• Klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:
• CHF wymagająca leczenia (klasyfikacja NYHA ≥ 2), u której u pacjentów stwierdzono w wywiadzie LVEF < 45% na podstawie badania MUGA lub ECHO lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (patrz wytyczne WHO-ISH)
• Historia lub obecność klinicznie istotnych arytmii komorowych lub migotania przedsionków
• Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia
• Niestabilna dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI) ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• QTcF> 480 ms
• Pacjenci z dowolnymi z następujących wartości laboratoryjnych podczas badania przesiewowego/początkowego:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1500/mm3 [1,5 x 109/l]
• Płytki krwi <100 000/mm3 [100 x 109/l]
• Hemoglobina < 9,0 g/dl
• Kreatynina w surowicy >1,5 x GGN
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy >1,5 x GGN
• AST/SGOT i/lub ALT/SGPT > 2,5 x GGN
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego LGX818 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy. Wyjątki: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; rak szyjki macicy in situ, leczony wyleczalnie i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania; lub innego guza litego leczonego wyleczalnie i bez oznak nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml).

Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, nie mogą uczestniczyć w tym badaniu, JEŚLI nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po odstawieniu badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

Całkowita abstynencja lub

• Sterylizacja męska lub żeńska

• Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c)

  1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji
  2. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

  3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym

     • W badaniu mogą brać udział kobiety po menopauzie. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosownie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub sześciomiesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed ekranizacja. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 5 T1/2 po zakończeniu leczenia i nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.

Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.

• Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek poważną operację w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie doszli do pełnej sprawności po poprzedniej operacji.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawią, że pacjent nieodpowiednie do nauki.
• Leczenie wcześniej stosowanym inhibitorem BRAF lub MEK