Immunoterapia komórkowa w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Przegląd patologii City of Hope (COH) potwierdza, że ​​materiał diagnostyczny uczestnika badania jest zgodny z historią ALL z historią nawrotu/progresji/minimalnej choroby resztkowej (MRD) po wcześniejszej terapii; dodatkowo dodatni wynik CD19 musi być udokumentowany w raporcie patologicznym; jednakże nie jest wymagane, aby badanie CD19 było wykonywane przez patologa COH; do badania kwalifikują się również pacjenci w drugiej całkowitej remisji (CR2) lub wyższej z CD19+ ALL w wywiadzie w poprzedniej biopsji szpiku kostnego
• Uczestnicy badań z potwierdzonym co najmniej pierwszym nawrotem choroby na podstawie morfologii, cytogenetyki lub badań molekularnych lub uczestnicy badań z chorobą oporną na leczenie lub chorobą resztkową
• Minimalna choroba resztkowa (MRD) zostanie zdefiniowana w niniejszym protokole na podstawie obecności komórek nowotworowych na poziomie 0,01% lub większym, uzyskanym za pomocą cytometrii przepływowej lub analizy reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) po zakończeniu wstępnej terapii indukującej remisję
• Uczestnicy z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez białaczkę (CNS2 i CNS3) mogą zostać uznani za kwalifikujących się po dyskusjach z zespołem badawczym.
• Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) >= 70%
• Oczekiwana długość życia >= 16 tygodni w momencie rejestracji
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez sześć miesięcy po zakończeniu udziału w badaniu; jeśli kobieta uczestnicząca w badaniu zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego

• Wszyscy uczestnicy badania muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody

  • Uwaga: W przypadku uczestników badania, którzy nie mówią po angielsku, można użyć krótkiej zgody z tłumaczem ustnym/tłumaczem certyfikowanym przez COH, aby przeprowadzić badanie przesiewowe i leukaferezę, podczas gdy prośba o przetłumaczoną pełną zgodę jest przetwarzana; jednak uczestnik badania może przystąpić do limfodeplecji i wlewu limfocytów T dopiero po podpisaniu przetłumaczonego formularza pełnej zgody
• SPECYFICZNE KRYTERIA PROTOKOŁU:
• Przegląd patologii COH potwierdza, że ​​materiał diagnostyczny uczestnika badania jest zgodny z ALL; dodatkowo dodatni wynik CD19 musi być udokumentowany w raporcie patologicznym; jednakże nie jest wymagane, aby badanie CD19 było wykonywane przez patologa COH
• Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym
• Jeśli uczestnik badania przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (alloSCT) i ma udokumentowaną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) =< stopnia 2, ale dawca przechodzi leukaferezę, uczestnik badania może zostać uznany za kwalifikującego się do włączenia (według uznania główny badacz [PI]) pod warunkiem, że leki immunosupresyjne można całkowicie odstawić przed limfodeplecją
• Jeśli uczestnik badania ma zostać poddany leukaferezie, musi mieć przed zabiegiem wyliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min

• Jeżeli uczestnik badania ma być poddany leukaferezie, musi mieć stężenie bilirubiny w surowicy =< 2,0 mg/dl

  • Uwaga: w przypadku, gdy uczestnik ma podwyższony poziom enzymów wątrobowych, prawdopodobnie związany z chorobą podstawową, uczestnik nadal będzie uznawany za kwalifikującego się

• Jeśli uczestnik badania ma zostać poddany leukaferezie, musi mieć aminotransferazę alaninową (ALT) i aminotransferazę asparaginianową (AST) =< 2,5-krotność instytucjonalnych górnych granic normy

  • Uwaga: w przypadku, gdy pacjent ma podwyższony poziom enzymów wątrobowych, prawdopodobnie związany z chorobą podstawową, pacjent nadal będzie uznawany za kwalifikującego się
• Jeśli uczestnik badania ma zostać poddany leukaferezie, musi mieć frakcję wyrzutową mierzoną w badaniu echokardiograficznym lub MUGA > 45% (w ciągu 6 tygodni od badania przesiewowego)
• KWALIFIKOWALNOŚĆ DO PROWADZENIA ODBIORU PBMC
• Jeśli uczestnik badania jest poddawany leukaferezie, musi mieć zapewniony odpowiedni dostęp żylny

• Jeśli uczestnik badania jest poddawany leukaferezie, musi minąć co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki leków immunosupresyjnych

  • Wyjątki:

    • Steroidy i inhibitory kinazy tyrozynowej są dozwolone do 7 dni przed leukaferezą
    • Uczestnik badania nie może przyjmować więcej niż 5 mg prednizonu lub równoważnych dawek innych kortykosteroidów w czasie leukaferezy
• Jeśli uczestnik badania przechodzi leukaferezę, a uczestnik badania przeszedł wcześniej alloSCT, muszą upłynąć dwa miesiące od allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, aby przejść pobranie PBMC do produkcji limfocytów T

• Jeśli uczestnik badania jest poddawany leukaferezie, ostatnia dawka wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii musi być co najmniej 2 tygodnie przed zabiegiem leukaferezy

  • Zasada wyjątku: okres wymywania dla Hydrei wynosi 48 godzin

• KWALIFIKUJĄCE SIĘ DO PODJĘCIA LIMFODEPLECJI:

  • Należy pamiętać, że żadne z tych kryteriów nie ma zastosowania, jeśli dawca uczestnika badania przechodzi leukaferezę
• Bezwzględna liczba blastów białaczkowych uczestnika badania nie przekracza 10 000 komórek/ul
• Uczestnik badania ma uwolniony kriokonserwowany produkt komórek T do infuzji komórek T około dnia 0
• KPS >= 70%
• Toksyczność niehematologiczna związana z wcześniejszą terapią musi albo powrócić do =< stopnia 3, wartości wyjściowej, albo zostać uznana za nieodwracalną
• Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie i stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 8 tygodni po infuzji limfocytów T.
• Nie wymaga dodatkowego tlenu ani wentylacji mechanicznej, nasycenie tlenem 90% lub wyższe w powietrzu pokojowym
• Niewymagający wspomagania ciśnieniowego, bez objawowych zaburzeń rytmu serca, bez ostrego zespołu wieńcowego lub niekontrolowanego nadciśnienia
• Zachowanie czynności nerek, stężenie kreatyniny w surowicy NIE zwiększyło się więcej niż 2-krotnie powyżej normalnego zakresu referencyjnego

• Bilirubina całkowita =< 2,0 mg/dl

  • Uwaga: w przypadku, gdy uczestnik ma podwyższony poziom enzymów wątrobowych, prawdopodobnie związany z podstawową chorobą/postępem choroby, uczestnik nadal będzie uznawany za kwalifikującego się

• ALT i AST =< 2,5-krotność instytucjonalnych górnych granic normy

  • Uwaga: w przypadku, gdy uczestnik ma podwyższony poziom enzymów wątrobowych, prawdopodobnie związany z podstawową chorobą/postępem choroby, uczestnik nadal będzie uznawany za kwalifikującego się
• Uczestnicy badania bez klinicznie istotnej encefalopatii/nowych ubytków ogniskowych
• Brak klinicznych dowodów na niekontrolowany aktywny proces zakaźny

• KRYTERIA KWALIFIKACYJNE W MOMENCIE WLEWU GENETYCZNIE ZMODYFIKOWANYCH KOMÓREK T:

  • Należy pamiętać, że żadne z tych kryteriów nie ma zastosowania, jeśli dawca uczestnika badania przechodzi leukaferezę
• Uczestnik badania przeszedł limfodeplecję
• Płuc: niewymagający dodatkowego tlenu ani wentylacji mechanicznej, nasycenie tlenem 90% lub więcej w powietrzu pokojowym
• Układ sercowo-naczyniowy: niewymagający wspomagania presją, bez objawowych zaburzeń rytmu serca, bez ostrego zespołu wieńcowego lub niekontrolowanego nadciśnienia
• Czynność nerek: zachowana czynność nerek, stężenie kreatyniny w surowicy NIE zwiększyło się więcej niż 2-krotnie powyżej normy

• Czynność wątroby: bilirubina całkowita =< 2,0 mg/dl

  • Uwaga: w przypadku, gdy uczestnik ma podwyższony poziom enzymów wątrobowych, prawdopodobnie związany z podstawową chorobą/postępem choroby, uczestnik nadal będzie uznawany za kwalifikującego się

• Czynność wątroby: ALT i AST =< 2,5-krotność instytucjonalnych górnych granic normy

  • Uwaga: w przypadku, gdy uczestnik ma podwyższony poziom enzymów wątrobowych, prawdopodobnie związany z podstawową chorobą/postępem choroby, uczestnik nadal będzie uznawany za kwalifikującego się
• Uczestnik badania bez klinicznie istotnej encefalopatii/nowych ubytków ogniskowych
• Choroby zakaźne: brak klinicznych dowodów na niekontrolowany aktywny proces zakaźny

• KRYTERIA KWALIFIKUJĄCE DO PODJĘCIA OPCJONALNEJ ABLACJI KOMÓRKÓW T:

  • Należy pamiętać, że żadne z tych kryteriów nie ma zastosowania, jeśli dawca uczestnika badania przechodzi leukaferezę
• Uczestnik badania jest zaplanowany na alloSCT
• Uczestnik badania ma >= 1% limfocytów T zmodyfikowanych receptorem chimerycznego antygenu (CAR) we krwi obwodowej
• Kryteria płucne: niewymagające dodatkowego tlenu ani wentylacji mechanicznej, nasycenie tlenem 90% lub wyższe w powietrzu pokojowym
• Kryteria sercowo-naczyniowe: niewymagające wspomagania presją, brak objawowych zaburzeń rytmu serca, brak ostrego zespołu wieńcowego lub niekontrolowane nadciśnienie
• Kryteria czynności nerek: zachowana czynność nerek, stężenie kreatyniny w surowicy NIE zwiększyło się więcej niż 2-krotnie powyżej prawidłowego zakresu referencyjnego

• Kryteria funkcji wątroby: bilirubina całkowita =< 2,0 mg/dl

  • Uwaga: w przypadku, gdy uczestnik ma podwyższony poziom enzymów wątrobowych, prawdopodobnie związany z podstawową chorobą/postępem choroby, uczestnik nadal będzie uznawany za kwalifikującego się
• Kryteria czynności wątroby: AST i ALT =< 2,5-krotność instytucjonalnych górnych granic normy
• Neurologia: uczestnik badania bez klinicznie istotnej encefalopatii/nowych ubytków ogniskowych
• Kryteria chorób zakaźnych: brak klinicznych dowodów na niekontrolowany aktywny proces zakaźny

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy badań z jakąkolwiek niekontrolowaną chorobą, w tym trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca, źle kontrolowaną chorobą płuc lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania
• Uczestnicy badania ze znanym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; uczestnicy badania, u których stwierdzono ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) na podstawie testów przeprowadzonych w ciągu 4 tygodni od włączenia; uczestników badania, u których występują jakiekolwiek oznaki lub objawy czynnej infekcji, dodatnie posiewy krwi lub radiologiczne dowody infekcji

• Uczestnicy badań otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki lub równoczesną terapię biologiczną, chemioterapię lub radioterapię

  • Uwaga: Należy pamiętać, że powyższe kryterium nie ma zastosowania w momencie rejestracji, jeśli dawca uczestnika badania jest poddawany leukaferezie
• Uczestnicy badania z obecnością innego aktywnego nowotworu; jednakże kwalifikują się uczestnicy badania z historią wcześniejszego nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia iw całkowitej remisji
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią
• Niezrozumienie przez uczestnika badania podstawowych elementów protokołu i/lub ryzyka/korzyści wynikających z udziału w badaniu I fazy
• Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak niekontrolowane napady padaczkowe, niedawno przebyty udar mózgu, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba móżdżku lub psychoza
• Jakiekolwiek znane przeciwwskazania do cyklofosfamidu, fludarabiny, etopozydu, cetuksymabu lub tocilizumabu

• Uzależnienie od kortykosteroidów

  • Zdefiniowane jako dawki kortykosteroidów większe niż 5 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów
  • Uwaga: miejscowe i wziewne kortykosteroidy w standardowych dawkach oraz fizjologiczna substytucja u osób z niedoczynnością kory nadnerczy są dozwolone
  • Należy pamiętać, że to kryterium nie ma zastosowania w momencie rejestracji, jeśli dawca uczestnika badania jest poddawany leukaferezie
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej
• Osoby, które w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania