NexGen EBA Radiologiczne i immunologiczne biomarkery aktywności leków sterylizujących w gruźlicy

Wczesna aktywność bakteriobójcza (EBA), która mierzy spadek liczby jednostek tworzących kolonie (CFU) w plwocinie seryjnej w ciągu pierwszych 2-14 dni leczenia, była szeroko stosowana jako sposób wstępnej oceny siły działania poszczególnych środków przeciwgruźliczych lub ich kombinacji. Podejście to jest popierane przez Global Alliance for TB Drug Development i amerykańską FDA. Wydaje się jednak, że EBA słabo koreluje ze względną zdolnością środka do zapobiegania nawrotom i uzyskania trwałego wyleczenia (często określanego jako działanie sterylizujące). Przyczyny tej rozbieżności mogą mieć związek z ograniczeniem pomiarów plwociny do wychwytywania populacji, które utrzymują się poza powierzchnią dróg oddechowych w dyskretnych zmianach, takich jak ziarniniaki, guzki lub ubytki. Eliminacja tych trwałych populacji zależy od właściwości farmakodynamicznych reżimu i może być lepiej uchwycona przez biologiczne i funkcjonalne markery, które mogą odzwierciedlać dynamiczne efekty leczenia w tych odpowiednich środowiskach gospodarza.

Niedawne badania odpowiedzi na chemioterapię gruźlicy zidentyfikowały obiecujące nowe biomarkery sterylizacji w 2 obszarach. Po pierwsze, zmiany immunologiczne wydają się mieć potencjał w małych kohortach pacjentów do przewidywania wyleczenia sterylizującego w ciągu miesiąca po rozpoczęciu leczenia. Po drugie, 18F-FDG PET/CT zastosowano w gruźlicy jako jakościowy sposób oceny odpowiedzi na lek w małych seriach przypadków w wielu punktach czasowych, począwszy od 1 miesiąca. Aktywność PET odzwierciedla wychwyt i fosforylację FDG przez neutrofile i makrofagi, a CT dostarcza informacji strukturalnych na temat patologii choroby. W związku z tym dane PET/CT mogą dostarczyć dodatkowych informacji na temat działania sterylizującego specyficznego dla zmiany chorobowej. W badaniu tym do standardowej metodologii EBA z wykorzystaniem schematów zawierających izoniazyd (INH [H]), ryfampicynę (RIF [R]) zostaną dodane badania 18F-FDG PET/CT i testy immunologiczne w 0, 2 i (w grupie HRZE) 4 tygodni , pirazynamid (PZA [Z]), moksyfloksacyna (MXF [M]) i etambutol (EMB [E]). Stawiamy hipotezę, że schematy leczenia związane z wyższą aktywnością sterylizującą (np. zawierające ryfampinę lub pirazynamid) będą wykazywać charakterystyczne wczesne wzorce cytokin i chemokin oraz dyskretne, wymierne zmiany w badaniu PET/CT w niektórych typach zmian chorobowych w okresie 2 tygodni w porównaniu ze schematami leczenia o słabym działaniu sterylizującym (np. zawierające izoniazyd lub moksyfloksacynę). Wykazanie takiego związku dostarczyłoby uzasadnienia dla włączenia analizy radiologicznej i immunologicznej, obok konwencjonalnej EBA, we wczesnej fazie badań klinicznych nowych leków, a także dostarczyłoby ważnych nowych informacji na temat biologii reakcji ludzi i bakterii na leki przeciwgruźlicze.