Leczone laboratoryjnie limfocyty T CD8+ (pamięć centralna/naiwne) w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną lub nawrotową ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z ostrą białaczką szpikową (nie-M3) (AML)
• Pacjenci muszą ważyć >= 15 kg
• Pacjenci lub rodzice/opiekunowie prawni muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę
• Pacjenci muszą mieć możliwość pobrania próbek krwi i szpiku kostnego oraz poddania się procedurom wymaganym w niniejszym protokole

• Podwyższona ekspresja WT1 w szpiku kostnym lub krwi obwodowej przed leczeniem jedną z dwóch metod:

  • Zwiększoną ekspresję WT1 określono, jeśli liczba kopii WT1 podzielona przez liczbę kopii ABL x 10^4 wynosi > 250 dla szpiku kostnego lub > 50 dla krwi obwodowej;
  • Wykazanie nadekspresji WT1 zostanie określone przez barwienie immunohistochemiczne (IHC) w blastach w porównaniu z sąsiadującymi prawidłowymi prekursorami mieloidalnymi i erytroidalnymi, zgodnie z ustaleniami patologa Freda Hutchinsona/Seattle Cancer Care Alliance
• Wykazanie odpowiedzi choroby na chemioterapię indukcyjną, polegającą na tym, że pacjenci muszą osiągnąć remisję morfologiczną (szpik, który jest co najmniej w 10% komórkowy z < 5% blastów w ocenie morfologicznej) po 1-2 cyklach indukcyjnych, niezależnie od minimalnej choroby resztkowej lub niepełnej hematologicznej stan regeneracji (CRi)/niepełnej regeneracji płytek krwi (CRp).

• Określenie choroby „wysokiego ryzyka”; pacjenci muszą spełniać jeden z wyznaczników „choroby wysokiego ryzyka” pod względem bardzo wysokiego ryzyka nawrotu bez allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, zgodnie z jednym z następujących kryteriów:

  • Oznaczenie choroby o „niekorzystnym” ryzyku w momencie rozpoznania, zgodnie z definicją nieprawidłowości cytogenetycznych i molekularnych wyszczególnionych w wytycznych European LeukemiaNet (ELN) z 2017 r. dotyczących diagnozowania i leczenia AML; ci pacjenci będą spełniali kryteria „wysokiego ryzyka”, niezależnie od minimalnej choroby resztkowej lub statusu CRi/CRp
  • Nawrót białaczki; pacjenci z cytogenetyczną lub molekularną klasyfikacją innego ryzyka niż ELN, u których występuje nawrót choroby po minimalnym czasie trwania remisji wynoszącym 6 miesięcy, ale którzy następnie osiągają drugą całkowitą remisję po powtórnej chemioterapii indukcyjnej; ci pacjenci będą spełniali kryteria „wysokiego ryzyka”, niezależnie od minimalnej choroby resztkowej lub statusu CRi/CRp

  • Minimalna choroba resztkowa, zdefiniowana jako obecność choroby wykrywalnej na podstawie jednego z poniższych kryteriów, ale poza tym będąca w remisji morfologicznej

    • MRD za pomocą cytometrii przepływowej w dowolnym momencie po chemioterapii indukcyjnej lub podczas chemioterapii konsolidacyjnej, gdy pacjenci są inaczej sklasyfikowani jako będący w remisji morfologicznej i zgodnie z definicją wszelkich nieprawidłowych blastów mieloidalnych zidentyfikowanych w analizie metodą cytometrii przepływowej
    • Cytogenetyczny MRD, zdefiniowany przez specyficzny dla choroby nieprawidłowy kariotyp w dowolnym momencie u pacjentów, którzy poza tym są w remisji morfologicznej

    • Minimalna choroba resztkowa molekularna (MRD) z jednym z następujących markerów, jak określono poniżej, u pacjentów, którzy poza tym są w remisji morfologicznej:

      • Znormalizowana liczba kopii (NCN) > 0,001 dla CBFB/MYHI1 lub znormalizowana liczba kopii (NCN) > 0,050 dla AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) po co najmniej 4 cyklach chemioterapii konsolidacyjnej
      • Zmniejszenie o < 2 log CBFB/MYH11 lub AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) w szpiku kostnym w czasie przywrócenia choroby po indukcji (bezpośrednio po 1-2 cyklach terapii indukcyjnej)
    • CRi/CRp, jak zdefiniowano na podstawie liczby neutrofilów < 1000/ul (CRi) i/lub liczby płytek krwi < 100 000/ul (CRp), ale poza tym będąc w remisji morfologicznej; u pacjentów pediatrycznych zostanie zastosowany próg płytek krwi < 80 000/ ul, zgodnie z uzgodnionymi kryteriami odpowiedzi pediatrycznej
• Ekspresja ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-A*02:01 musi być obecna, aby pacjent mógł być w grupie leczenia, ekspresja HLA-A*02:01 nieobecna u pacjentów wyznaczonych do grupy obserwacyjnej

KWALIFIKACJA DO AFEREZY/POBIERANIA KRWI:

• Ekspresja HLA-A*02:01

KWALIFIKACJA DO LECZENIA KOMÓRKAMI CD8+ TRANSDUKOWANYMI TCRC4

• Odpowiedź na terapię i ukończenie co najmniej jednego cyklu terapii konsolidacyjnej oraz stan choroby spełniający jedno z wyżej wymienionych kryteriów „wysokiego ryzyka” w czasie ponownego zaawansowania choroby po indukcji, jak już opisano powyżej
• Poprawa parametrów hematologicznych po leczeniu indukcyjnym i innym leczeniu po remisji (bezwzględna liczba neutrofili [ANC] > 200/ul, liczba płytek krwi > 20 000/ul) w momencie interwencji w badaniu
• Brak planu allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy
• Podwyższona ekspresja WT1 powyżej linii podstawowej w szpiku kostnym lub krwi obwodowej
• Dodatkowo, pacjenci leczeni w fazie 1, kohorta #3, muszą być seropozytywni wobec wirusa Epsteina-Barra (EBV), biorąc pod uwagę włączenie do tej grupy limfocytów T pochodzących z podgrupy swoistej dla EBV
• Utrzymująca się remisja morfologiczna (< 5% blastów w szpiku, brak krążących blastów lub stwierdzony nawrót pozaszpikowy) w ciągu 6 tygodni od otrzymania badanej interwencji (określonej jako infuzja limfocytów T dla kohorty 1 lub rozpoczęcie chemioterapii limfodeplecyjnej dla kohort 2 i 3)
• KWALIFIKACJA DO RAMIENIA OBSERWACYJNEGO
• Pacjent spełnia wszystkie kryteria kwalifikacji do włączenia, ale brakuje mu ekspresji HLA-A*0201, co jest konieczne do włączenia do ramienia leczenia i do aferezy

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna choroba autoimmunologiczna (np. toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie naczyń, naciekająca choroba płuc, nieswoiste zapalenie jelit), w których ewentualna progresja podczas leczenia zostałaby uznana przez badaczy za niedopuszczalną
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (HCT)
• Jakikolwiek stan lub toksyczność narządowa uznana przez głównego badacza (PI) lub lekarza prowadzącego za narażającą pacjenta na niedopuszczalne ryzyko leczenia zgodnie z protokołem
• Kobiety w ciąży, matki karmiące, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować skutecznej antykoncepcji lub abstynencji; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem do badania i rozpoczęciem leczenia
• Klinicznie znaczące i utrzymujące się osłabienie odporności, w tym między innymi: ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub kortykosteroidy (w równoważnej dawce 0,5 mg prednizonu/kg mc. na dobę lub większej), przewlekła białaczka limfocytowa (PBL), niekontrolowany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) zakażenie (nieleczone lub wykrywalne miano wirusa w ciągu 3 miesięcy od rejestracji)
• Ostra białaczka promielocytowa (białaczka M3, według klasyfikacji francusko-amerykańsko-brytyjskiej)

WYKLUCZENIE DLA LECZENIA KOMÓRKAMI CD8+ TRANSDUKOWANYMI TCRC4

• Nie można wygenerować komórek T CD8+ specyficznych dla antygenu WT1 do infuzji; jeśli jednak dostępna będzie mniejsza niż planowana liczba komórek, pacjent będzie miał możliwość otrzymania wygenerowanych limfocytów T specyficznych dla WT1
• Steroidy ogólnoustrojowe należy odstawić na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia; dozwolone są sterydy miejscowe i wziewne
• Objawowa i oporna na leczenie białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 200/ul przed leczeniem
• Płytki krwi < 20 000/ul przed leczeniem

• Jeśli pacjent spełnia inne warunki kwalifikujące do leczenia, ale w inny sposób wykazuje opóźniony lub słaby powrót morfologii krwi obwodowej do powyższych progów neutrofili i/lub płytek krwi, wtedy leczenie z zastosowaniem limfocytów T będzie dozwolone, jeśli:

  • Liczba neutrofilów i/lub płytek krwi pozostaje poniżej wartości progowych po okresie co najmniej 6 tygodni od ostatniej chemioterapii ogólnoustrojowej; LUB liczba neutrofili i/lub płytek krwi pozostaje poniżej wartości progowych w przypadku leczenia podtrzymującego, takiego jak midostauryna; I
  • Pacjent ma wykrywalną białaczkę (np. cytometria przepływowa dodatnia lub MRD metodą FISH lub badaniem molekularnym); I
  • PL. lub lekarz prowadzący dokumentuje, że prawdopodobną przyczyną cytopenii jest choroba podstawowa, a nie inna przyczyna (np. lek)
• Trwająca >= 3. stopnia toksyczność sercowa, płucna, nerkowa, żołądkowo-jelitowa lub wątrobowa zgodnie z kryteriami toksyczności National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4
• Wynik statusu Karnofsky'ego (wiek >= 16 lat) lub wynik zabawy Lansky'ego (wiek < 16 lat) =< 40%
• Warunki medyczne lub psychologiczne, które według PI czynią pacjenta nieodpowiednim kandydatem do terapii komórkowej
• Ciąża lub karmienie piersią; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki infuzji limfocytów T swoistych dla WT1; kobieta, która nie może zajść w ciążę, zostanie zdefiniowana jako kobieta po menopauzie powyżej jednego roku lub która przeszła obustronne podwiązanie jajowodów lub histerektomię; wszyscy biorcy limfocytów T swoistych dla WT1 otrzymają poradę dotyczącą stosowania skutecznej antykoncepcji podczas udziału w tym badaniu i przez 12 miesięcy po ostatniej infuzji limfocytów T
• Leczenie alemtuzumabem lub innymi przeciwciałami niszczącymi limfocyty T w ciągu 6 miesięcy od terapii limfocytami T

• Udokumentowana nowa infekcja w ciągu 24 godzin od infuzji limfocytów T lub obawa o nową infekcję, na co wskazuje temperatura w jamie ustnej > 38,2 stopni Celsjusza (C) w ciągu 24 godzin od infuzji limfocytów T

  • U pacjentów, u których limfocyty T są opóźnione z powodu rozwoju gorączki (temperatura w jamie ustnej > 38,2 st.
  • W przypadku pacjentów z udokumentowaną nową infekcją w ciągu 24 godzin od planowanego wlewu limfocytów T, mogą oni otrzymać limfocyty T po podaniu ukierunkowanej antybiotykoterapii i jeśli następnie nie będą gorączkować (38,2°C lub mniej) przez co najmniej 24 godziny, oraz jeżeli zostanie to uznane za klinicznie właściwe przez Pl
  • Istniejące wcześniej infekcje wymagające przewlekłego leczenia podtrzymującego (np. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B [HBV] lub leczone zakażenia bakteryjne) nie wykluczają wlewu limfocytów T, o ile pacjenci otrzymują odpowiednią terapię przeciwdrobnoustrojową przez co najmniej 1 miesiąc (np. bez objawowych dowodów na niekontrolowaną przewlekłą infekcję w ciągu 24 godzin od infuzji limfocytów T; pacjenci powinni również mieć negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV w ciągu 3 miesięcy od leczenia