Laboratoriebehandlede (central hukommelse/naive) CD8+ T-celler til behandling af patienter med nydiagnosticeret eller recidiverende akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter med (ikke-M3) akut myeloid leukæmi (AML)
• Patienter skal veje >= 15 kg
• Patienter eller forældre/værge skal kunne give informeret samtykke
• Patienter skal være i stand til at give blod- og marvprøver og gennemgå de procedurer, der kræves til denne protokol

• Forhøjet ekspression af WT1 i knoglemarv eller perifert blod før behandling ved en af ​​to metoder:

  • Øget udtryk for WT1 bestemmes, hvis antallet af kopier af WT1 divideret med antallet af kopier af ABL x 10^4 er > 250 for knoglemarv eller > 50 for perifert blod;
  • Demonstration af WT1-overekspression vil blive bestemt ved immunhistokemisk farvning (IHC) i blaster sammenlignet med tilstødende normale myeloide og erythroide prækursorer, som bestemt af en Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance-patolog
• Demonstration af sygdomsrespons på induktionskemoterapi, ved at patienter skal have opnået en morfologisk remission (marv, der er mindst 10 % cellulær med < 5 % blaster ved morfologisk gennemgang) efter 1-2 induktionscyklusser, uanset minimal resterende sygdom eller ufuldstændig hæmatologisk status for genopretning (CRi)/ufuldstændig blodpladegendannelse (CRp).

• Bestemmelse af "højrisiko" sygdom; forsøgspersoner skal opfylde en af ​​determinanterne for "højrisikosygdom" med hensyn til at være i meget høj risiko for tilbagefald uden allogen stamcelletransplantation i henhold til et af følgende kriterier:

  • En betegnelse for "uønsket" risikosygdom på diagnosetidspunktet, som defineret af cytogenetiske og molekylære abnormiteter, der er specifikt beskrevet i 2017 European LeukemiaNet (ELN) retningslinjer for diagnose og håndtering af AML; disse patienter vil opfylde "højrisiko" betegnelsen, uanset minimal resterende sygdom eller CRi/CRp-status
  • Tilbagefaldende leukæmi; patienter med anden cytogenetisk eller molekylær klassificering end negativ risiko af ELN, som fortsætter med at påvise sygdomstilbagefald efter en minimumsvarighed af remission på 6 måneder, men som derefter opnår en anden fuldstændig remission med gentagen induktionskemoterapi; disse patienter vil opfylde "højrisiko" betegnelsen, uanset minimal resterende sygdom eller CRi/CRp-status

  • Minimal resterende sygdom, som defineret ved at have påviselig sygdom ved et af følgende kriterier, men ellers være i morfologisk remission

    • MRD ved flowcytometri på et hvilket som helst tidspunkt efter induktionskemoterapi eller under konsolideringskemoterapi, når patienter ellers er klassificeret som værende i morfologisk remission, og som defineret af eventuelle unormale myeloide blaster identificeret ved flowcytometrisk analyse
    • Cytogenetisk MRD, som defineret af en sygdomsspecifik unormal karyotype på ethvert tidspunkt hos patienter, der ellers er i morfologisk remission

    • Molecular minimal residual disease (MRD) med en af ​​følgende markører, som specificeret nedenfor, hos patienter, som ellers er i morfologisk remission:

      • Et normaliseret kopital (NCN) på > 0,001 for CBFB/MYHI1 eller et normaliseret kopital (NCN) på > 0,050 for AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) efter mindst 4 cyklusser med konsolideringskemoterapi
      • En < 2 log reduktion i enten CBFB/MYH11 eller AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) i knoglemarven på tidspunktet for post-induktion sygdomsgendannelse (umiddelbart efter 1-2 cyklusser af induktionsterapi)
    • CRi/CRp, som defineret ved neutrofiltal < 1000/ul (CRi) og/eller blodpladetal < 100.000/ul (CRp), men ellers i morfologisk remission; hos pædiatriske patienter vil en trombocyttærskel på < 80.000/ul blive brugt i henhold til konsensus pædiatriske responskriterier
• Human leukocytantigen (HLA)-A*02:01-ekspression skal være til stede, for at patienten kan være i behandlingsarmen, HLA-A*02:01-ekspression mangler hos patienter udpeget til observationsarmen

BERETNING TIL AFRESIS/BLODOPSAMLING:

• HLA-A*02:01 udtryk

BERETNING TIL BEHANDLING MED TCRC4-TRANSDUCEREDE CD8+-CELLER

• Respons på terapi og afslutning af mindst én cyklus af konsolideringsterapi og med sygdomsstatus, der opfylder et af de førnævnte "højrisiko"-kriterier på tidspunktet for post-induktion sygdomsgenoptagelse som allerede beskrevet ovenfor
• Hæmatologisk genopretning fra induktion og anden post-remissionsbehandling (absolut neutrofiltal [ANC] > 200/ul, blodpladetal > 20.000/ul) på tidspunktet for undersøgelsesinterventionen
• Ingen plan for allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder
• Forhøjet ekspression over baseline af WT1 i knoglemarv eller perifert blod
• Derudover skal patienter behandlet i trin 1, kohorte #3 være Epstein-Barr virus (EBV) seropositive, givet inklusion af T-celler afledt af en EBV-specifik undergruppe i denne gruppe
• Fortsat morfologisk remission (< 5 % blaster i marven, ingen cirkulerende blaster eller kendt ekstramedullært tilbagefald) inden for 6 uger efter modtagelse af undersøgelsesinterventionen (specificeret som T-celle-infusion for kohorte 1 eller start af lymfodepleterende kemoterapi for kohorte 2 og 3)
• BETINGELSER FOR OBSERVATIONSARM
• Patienten opfylder alle berettigelseskriterierne for tilmelding, men mangler udtryk for HLA-A*0201, som det er nødvendigt for at blive tilmeldt behandlingsarmen og til aferese

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sygdom (f. systemisk lupus erythematosus, vaskulitis, infiltrerende lungesygdom, inflammatorisk tarmsygdom), hvor mulig progression under behandlingen ville blive betragtet som uacceptabel af efterforskerne
• Tidligere allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT)
• Enhver tilstand eller organtoksicitet, som den primære investigator (PI) eller den behandlende læge vurderer til at udsætte patienten for en uacceptabel risiko for behandling i henhold til protokollen
• Gravide kvinder, ammende mødre, mænd eller kvinder med reproduktionsevne, som er uvillige eller ude af stand til at bruge effektiv prævention eller afholdenhed; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for to uger før optagelse og påbegyndelse af behandling
• Klinisk signifikant og igangværende immunsuppression, herunder, men ikke begrænset til: systemiske immunsuppressive midler såsom cyclosporin eller kortikosteroider (ved en ækvivalent dosis på 0,5 mg prednison/kg pr. dag eller højere), kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) infektion (ubehandlet eller påviselig viral belastning inden for 3 måneder efter tilmelding)
• Akut promyelocytisk leukæmi (M3 leukæmi, ifølge fransk-amerikansk-britisk klassifikation)

UDELUKKELSE FOR BEHANDLING MED TCRC4-TRANSDUCEREDE CD8+-CELLER

• Ude af stand til at generere antigenspecifikke WT1-specifikke CD8+ T-celler til infusioner; hvis et lavere antal celler end planlagt er tilgængeligt, vil patienten dog have mulighed for at modtage de genererede WT1-specifikke T-celler
• Systemiske steroider bør stoppes 2 uger før påbegyndelse af behandlingen; topiske og inhalerede steroider er tilladt
• Symptomatisk og refraktær leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 200/ul før behandling
• Blodplader < 20.000/ul før behandling

• Hvis en patient opfylder anden behandlingsberettigelse, men på anden måde viser forsinket eller dårlig genopretning af perifere blodtal til ovennævnte neutrofil- og/eller blodpladetærskelværdier, vil behandling med T-celleintervention være tilladt, hvis:

  • Neutrofil- og/eller blodpladetal forbliver under tærsklerne efter en periode på mindst 6 uger fra sidste systemiske kemoterapi; ELLER neutrofil- og/eller blodpladetal forbliver under tærskelværdierne i forbindelse med en vedligeholdelsesterapi, såsom midostaurin; og
  • Patienten har påviselig leukæmi (f. flowcytometri positiv eller MRD ved FISH eller molekylær testning); og
  • P.l. eller behandlende læge dokumenterer, at den sandsynlige årsag til cytopenier er underliggende sygdom i modsætning til en anden årsag (f.eks. medicin)
• Igangværende >= grad 3 hjerte-, pulmonal-, nyre-, gastrointestinal eller hepatisk toksicitet ifølge National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4 toksicitetskriterier
• Karnofsky præstationsstatusscore (alder >= 16 år) eller Lansky play-score (alder < 16 år) =< 40 %
• Medicinske eller psykologiske tilstande, der ifølge PI ville gøre patienten uegnet til celleterapi
• Graviditet eller amning; kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta-humant choriongonadotropin (hCG) graviditetstestresultat inden for 14 dage før den første dosis WT1-specifikke T-celle-infusioner; kvinde i ikke-fertil alder vil blive defineret som værende postmenopausal mere end et år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi; alle modtagere af WT1-specifikke T-celler vil blive rådet til at bruge effektiv prævention under deltagelse i denne undersøgelse og i 12 måneder efter den sidste T-celle-infusion
• Behandling med alemtuzumab eller andre T-celle-nedbrydende antistoffer inden for 6 måneder efter T-cellebehandling

• Dokumenteret ny infektion inden for 24 timer efter T-celle-infusion, eller bekymring for ny infektion som foreslået af en oral temperatur > 38,2 grader Celsius (C) inden for 24 timer efter T-celle-infusion

  • I patienter, som har T-celler forsinket på grund af feberudvikling (oral temperatur > 38,2 grader C), og som efterfølgende bliver afebrile (38,2 grader C eller mindre) i 24 timer uden en dokumenteret infektion, kan T-celler administreres
  • I patienter med en dokumenteret ny infektion inden for 24 timer efter planlagt T-celle-infusion, kan de fortsætte med at modtage T-celler efter administration af rettet antibiotikabehandling, og hvis de efterfølgende forbliver afebrile (38,2 grader C eller mindre) i mindst 24 timer, og hvis det anses for klinisk passende af Pl
  • Eksisterende infektioner, der kræver kronisk vedligeholdelsesbehandling (f. kronisk hepatitis B-virus [HBV] eller behandlede bakterieinfektioner) er ikke en udelukkelse for T-celle-infusion, så længe patienter er i passende antimikrobiel behandling i mindst 1 måned (f.eks. for kronisk hepatitis B- eller C-virusinfektion), og som forbliver afebrile og uden symptomatisk bevis for ukontrolleret kronisk infektion inden for 24 timer efter T-celleinfusion; patienter bør også have en negativ HIV-test ved viral belastning inden for 3 måneder efter behandlingen