Adiuwantowa szczepionka przeciwnowotworowa oparta na komórkach dendrytycznych Immunoterapia ludzkiego glejaka wielopostaciowego (glejak stopnia IV wg WHO)

Uzasadnienie i tło:

Glejak wielopostaciowy (GBM) i inne złośliwe glejaki mózgu stopnia IV wg WHO należą do najbardziej śmiercionośnych ludzkich nowotworów. Pomimo obecnie intensywnego multimodalnego schematu, w tym stosowania temozolomidu (TMZ) w skojarzonej chemio-radioterapii (CCRT) i późniejszej chemioterapii uzupełniającej, średni okres przeżycia pacjentów z GBM wynosi nadal 8-16 miesięcy po rozpoznaniu i operacji, a rokowanie jest zróżnicowane w zależności od cechy demograficzne, takie jak wiek, rodzaje radioterapii i metody chemioterapii. Te śmiertelne nowotwory mózgu na ogół zawierają komórki nowotworowe z mutacjami w niektórych genach. Ponadto zmutowane komórki nowotworowe GBM są zwykle heterogenne; a różni pacjenci z GBM mogą mieć indywidualne zestawy heterogennych komórek rakowych glejaka, w których zmutowane geny generowałyby zmienione antygeny, które mogą być rozpoznawane przez nabyty układ odpornościowy pacjenta w celu wywołania odpowiedzi ukierunkowanych immunologicznie w celu odrzucenia lub zabicia komórek nowotworowych GBM. Jednak GBM jest nadal śmiertelne, ponieważ jest wysoce immunosupresyjne, tj. Zdolne do anergizacji immunologicznych komórek efektorowych w organizmie. Chociaż chirurgiczna resekcja szybko powiększającej się masy guza zapobiegnie dalszym fizycznym uszkodzeniom mózgu i ograniczy immunosupresję, już naładowane efektorowe limfocyty T nadal wymagają przywrócenia czynnościowego. Z drugiej strony, pooperacyjna chemioterapia TMZ CCRT i chemioterapia adjuwantowa mogą osłabiać resztkowe komórki nowotworowe, ale TMZ będzie również ogólnie osłabiać, jeśli nie zabijać, aktywne limfocyty T, w tym limfocyty anty-GBM. Dlatego ważne jest, aby wykorzystać system odporności adaptacyjnej do skutecznej terapii GBM. Aby zastosować immunoterapię adaptacyjną, najlepiej jest użyć chirurgicznego wycinka guza każdego pacjenta do przygotowania własnych, indywidualnych „antygenów regresji guza” do załadowania na własne komórki dendrytyczne pacjenta („profesjonalne” komórki przetwarzające i prezentujące antygen układu odpornościowego). Komórki dendrytyczne obciążone antygenami specyficznymi dla nowotworu, po dojrzewaniu i zaszczepieniu („szczepienie”), migrowałyby do obszaru limfocytów T w węzłach chłonnych i stymulowały proliferację cytotoksycznych limfocytów T specyficznych dla nowotworu, które przemieszczałyby się z węzła chłonnego, aby znaleźć zmiany guza mózgu w celu zaatakowania i wyeliminowania resztkowych komórek nowotworowych GBM, co skutkuje zapobieganiem nawrotom GBM.

Mając wyżej wymienione hipotezy robocze, badacze przeprowadzili badania translacyjne w latach 1997-2002. Opracowano specjalną metodę wytwarzania środka immunoterapeutycznego, którą nazwano „autologicznymi antygenami komórek dendrytycznych/autologicznych komórek nowotworowych GBM” (ADCTA-G). Na potrzeby badania klinicznego badacze opracowali standardowe procedury operacyjne (SOP) metody z wykorzystaniem cytokin i odczynników farmaceutycznych zgodnych z dobrą praktyką wytwarzania (cGMP). Poszczególne serie ADCTA-G wszystkich uczestniczących pacjentów z GBM są wytwarzane w warunkach dobrej praktyki laboratoryjnej (cGLP) z filtrem powietrza i wolną od zarazków barierą bezpieczeństwa biologicznego o wysokiej skuteczności zatrzymywania cząstek (HEPA). Badanie kliniczne fazy I/II zostało oficjalnie zatwierdzone przez Departament Zdrowia Tajwanu i przeprowadzone w ośrodku klinicznym w celu wykazania, że ​​immunoterapia adjuwantowa ADCTA-G jest bezpieczna i najwyraźniej może przedłużyć przeżycie pacjentów z GBM.