Badanie oceniające farmakokinetykę E2609 i jego metabolitów u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi

Kryteria przyjęcia

1. Niepalący, mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥18 i ≤70 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody oraz o wskaźniku masy ciała (BMI) do 40 kg/m2 włącznie.
2. Dla kohort 1 i 2: stabilna łagodna lub umiarkowana niewydolność wątroby odpowiadająca odpowiednio klasie A lub B wg skali Childa-Pugha, udokumentowana wywiadem lekarskim, badaniem przedmiotowym i co najmniej 1 procedurą diagnostyczną udokumentowaną w dokumentacji medycznej: biopsja wątroby, komputerowa tomografia komputerowa (CT), obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), ultrasonografia, badanie wątroby/śledziony radionuklidami lub laparoskopia jamy brzusznej. Uczestnicy, których obrazowanie wątroby wykonano ponad rok temu lub wcześniejsze wyniki nie były dostępne, powinni wykonać badanie ultrasonograficzne wątroby, aby upewnić się, że struktura wątroby jest zgodna z rozpoznaniem zaburzenia czynności wątroby i że nie ma cech wykluczających.
3. Dla kohort 1C i 2C: zdrowi uczestnicy dopasowani do uczestników z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby pod względem wieku (±10 lat), masy ciała (±20%) i płci; i jak ustalono na podstawie braku klinicznie istotnego odchylenia od normy w historii medycznej, badaniu fizykalnym, elektrokardiogramie (EKG) i klinicznych oznaczeniach laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia

Dla wszystkich uczestników (kohorty 1, 2, 1C i 2C)

1. Uczestniczki, które karmią piersią lub są w ciąży podczas badania przesiewowego lub na początku badania (co udokumentowano pozytywnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [ß-hCG]. Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed podaniem dawki badanego leku.

2. Kobiety w wieku rozrodczym, które:

   • odbyły stosunek płciowy bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i które nie zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. implant, doustny środek antykoncepcyjny lub partner po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania lub przez 28 dni po odstawieniu badanego leku.
   • są obecnie abstynentami i nie zgadzają się na stosowanie metody podwójnej bariery (jak opisano wcześniej) lub powstrzymują się od aktywności seksualnej w okresie badania lub przez 28 dni po odstawieniu badanego leku.
   • Stosują hormonalne środki antykoncepcyjne, ale nie przyjmują stałej dawki tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego, z wyjątkiem tych zawierających estradiol, przez co najmniej 4 tygodnie przed przyjęciem leku i które nie zgadzają się na stosowanie tego samego środka antykoncepcyjnego podczas badania lub przez 28 dni po odstawieniu badanego leku.
   • Stosują hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estradiol w ciągu 4 tygodni przed ich przyjęciem (UWAGA: wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie [brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innych znanych lub podejrzewanych przyczyną] lub zostały wysterylizowane chirurgicznie [np. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników; wszystkie zabiegi chirurgiczne co najmniej 1 miesiąc przed podaniem dawki]).
3. Mężczyźni, którzy nie przeszli udanej wazektomii (niepotwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki nie spełniają kryteriów określonych w kryterium wykluczenia 2 (np. lub przez 28 dni po odstawieniu badanego leku).
4. Nietolerancja leków doustnych.
5. Niezdolność do nakłucia żyły i/lub tolerowania dostępu żylnego. Dla uczestników z zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2)
6. Każda istotna ostra choroba medyczna (taka jak nowe stany lub zaostrzenie lub wcześniej istniejące stany) w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki.
7. Stany chorobowe, które nie są odpowiednio i stabilnie kontrolowane za pomocą stałych dawek leków lub które w opinii klinicznej badacza mogą zakłócać procedury badania lub bezpieczeństwo uczestników w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki; np. zaburzenia psychiczne i zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego, nerek, układu oddechowego, układu hormonalnego, układu hematologicznego, układu neurologicznego lub układu sercowo-naczyniowego lub uczestników z wrodzoną nieprawidłowością metabolizmu. Uczestnicy z historią napadów padaczkowych w wieku dorosłym są wykluczeni. Uczestnicy z historią zespołu Gilberta są wykluczeni.
8. Historia krwawień z żylaków przełyku i żołądka w ciągu ostatnich 3 miesięcy, chyba że uczestnik ukończył cykl leczenia endoskopowego z odpowiednią dokumentacją (np. raportem z endoskopii) o skutecznej ablacji żylaków przełyku; uczestnicy z żylakami przełyku mogą zostać włączeni, jeśli nie krwawili w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub byli odpowiednio leczeni terapią ablacyjną.
9. Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej w ciągu 3 miesięcy przed podaniem dawki.
10. Leczenie plazmaferezą w ciągu 6 miesięcy przed dawkowaniem.
11. Pierwotnie cholestatyczne choroby wątroby (np. pierwotna marskość żółciowa wątroby lub pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych).
12. Aktualna lub niedawna (w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym) historia poważnych chorób żołądkowo-jelitowych innych niż wtórna do zaburzeń czynności wątroby.
13. Autoimmunologiczna choroba wątroby.
14. Aktywne alkoholowe zapalenie wątroby określone klinicznie lub histologicznie według uznania badacza.
15. Historia wątrobiaka lub przerzutów do wątroby.
16. Obecność ciężkiego wodobrzusza lub obrzęku.
17. Obecność zespołu wątrobowo-płucnego lub wysięku opłucnowego lub zespołu wątrobowo-nerkowego.
18. Znana znaczna skaza krwotoczna, która może wykluczać wielokrotne wkłucia dożylne (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] >2,5).
19. Każda poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem.
20. Każda operacja brzuszna w wywiadzie, która może mieć wpływ na farmakokinetykę (PK) E2609 (np. hepatektomia, nefrektomia, resekcja narządu trawiennego, przezszyjne wewnątrzwątrobowe przeciekanie wrotno-systemowe [TIPS]) na etapie badania przesiewowego lub na początku badania (historia cholecystektomii nie musi wykluczać).
21. Oddanie krwi lub osocza w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem.
22. Odbiór krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 4 tygodni przed dawkowaniem.
23. Wiadomo, że podczas badań przesiewowych był zakażony ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
24. Klirens kreatyniny <60 ml/min w badaniu przesiewowym lub na początku badania, obliczony za pomocą równania Cockrofta i Gaulta.
25. Znana historia klinicznie istotnej alergii na lek podczas badań przesiewowych.
26. Znana historia alergii pokarmowych lub obecnie doświadczająca znacznej sezonowej lub całorocznej alergii podczas badania przesiewowego.
27. Historia uzależnienia lub nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub osoby, które mają pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu lub testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu (lub w moczu) podczas badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym, chyba że przepisany lek na chorobę podstawową jest przyczyną pozytywnego wyniku moczu ekran.
28. Wydłużony odstęp QT/QTc (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) wykazano w zapisie EKG podczas badania przesiewowego lub na początku badania. Historia czynników ryzyka torsade de pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT).
29. Obecnie biorących udział w innym badaniu klinicznym lub używających jakiegokolwiek badanego leku lub urządzenia w ciągu 28 dni lub 5-krotności okresu półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed uzyskaniem świadomej zgody.
30. Spożywanie suplementów diety, soków i preparatów ziołowych lub innych pokarmów lub napojów, które mogą wpływać na różne enzymy i transportery metabolizujące leki (np. z rodziny [np. jarmuż, brokuły, rukiew wodna, kapusta włoska, kalarepa, brukselka, musztarda] i mięso pieczone na węglu drzewnym) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem.
31. Spożycie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca w ciągu 4 tygodni przed podaniem.

32. Zaangażowanie w forsowne ćwiczenia w ciągu 2 tygodni przed punktem wyjściowym.

    Dla zdrowych uczestników (kohorty 1C i 2C)

33. Klinicznie istotna choroba, która wymaga leczenia w ciągu 8 tygodni lub klinicznie istotna infekcja, która wymaga leczenia w ciągu 4 tygodni od podania dawki.
34. Dowody na chorobę, która może mieć wpływ na wynik badania w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki; np. zaburzenia psychiczne i zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego, wątroby, nerek, układu oddechowego, układu hormonalnego, układu hematologicznego, układu neurologicznego lub układu sercowo-naczyniowego) lub uczestników, którzy mają wrodzoną nieprawidłowość metabolizmu. Wykluczeni są uczestnicy z historią napadów padaczkowych w wieku dorosłym.
35. Wszelkie operacje przewodu pokarmowego w wywiadzie, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leku (np. hepatektomia, nefrotomia, resekcja narządu trawiennego, ale nie cholecystektomia) podczas badania przesiewowego.
36. Wszelkie nieprawidłowe objawy kliniczne lub upośledzenie narządów wykryte na podstawie wywiadu medycznego podczas badania przesiewowego oraz badań fizykalnych, oceny parametrów życiowych, wyników badań EKG lub wyników badań laboratoryjnych, które wymagają leczenia podczas badania przesiewowego.
37. Wydłużony odstęp QT/QTc (QTcF >450 ms) wykazano w EKG podczas badania przesiewowego lub na początku badania. Czynniki ryzyka torsade de pointes w wywiadzie (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym) lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
38. Znana historia klinicznie istotnej alergii na lek podczas badań przesiewowych.
39. Znana historia alergii pokarmowych lub obecnie doświadczająca znacznej sezonowej lub całorocznej alergii podczas badania przesiewowego.
40. Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV podczas badań przesiewowych.
41. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby (B lub C) wykazane przez dodatni wynik badań serologicznych podczas badań przesiewowych.
42. Historia uzależnienia lub nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub osoby, które mają pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu lub testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu (lub moczu) podczas badania przesiewowego lub na linii podstawowej.
43. Spożywanie suplementów diety, soków i preparatów ziołowych lub innych pokarmów lub napojów, które mogą wpływać na różne enzymy i transportery metabolizujące leki (np. z rodziny [np. jarmuż, brokuły, rukiew wodna, kapusta włoska, kalarepa, brukselka, musztarda] i mięso pieczone na węglu drzewnym) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem.
44. Przyjmowanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca w ciągu 4 tygodni przed podaniem.
45. Stosowanie leków na receptę, z wyjątkiem tych dozwolonych zgodnie z kryteriami włączenia/wyłączenia (np. antykoncepcja) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem dawki.
46. Przyjmowanie leków dostępnych bez recepty w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem dawki.
47. Obecnie biorących udział w innym badaniu klinicznym lub używających eksperymentalnego leku lub urządzenia w ciągu 28 dni lub 5-krotności okresu półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed uzyskaniem świadomej zgody.
48. Otrzymanie krwi lub produktów krwiopochodnych w ciągu 4 tygodni lub oddanie krwi w ciągu 4 tygodni od podania dawki.
49. Zaangażowanie w forsowne ćwiczenia w ciągu 2 tygodni przed punktem wyjściowym.