Uno studio per valutare la farmacocinetica dell'E2609 e dei suoi metaboliti in soggetti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti sani

Criterio di inclusione

1. Non fumatori, maschi o femmine, di età ≥18 anni e ≤70 anni al momento del consenso informato e con indice di massa corporea (BMI) fino a 40 kg/m2 inclusi.
2. Per le coorti 1 e 2: insufficienza epatica stabile lieve o moderata conforme alla classe Child-Pugh A o B, rispettivamente, documentata da anamnesi, esame fisico e 1 o più delle seguenti procedure diagnostiche documentate nelle note mediche: biopsia epatica, computerizzata tomografia (TC), risonanza magnetica (MRI), ecografia, scansione del fegato/milza con radionuclidi o laparoscopia addominale. I partecipanti il ​​cui imaging epatico è stato eseguito più di 1 anno fa o i cui risultati precedenti non erano disponibili, dovrebbero sottoporsi a un'ecografia epatica per garantire che la struttura del fegato sia coerente con la diagnosi di compromissione epatica e che non vi siano caratteristiche di esclusione.
3. Per le coorti 1C e 2C: partecipanti sani abbinati a partecipanti con compromissione epatica lieve o moderata per età (±10 anni), peso corporeo (±20%) e sesso; e come determinato da nessuna deviazione clinicamente significativa dal normale nell'anamnesi, nell'esame obiettivo, nell'elettrocardiogramma (ECG) e nelle determinazioni cliniche di laboratorio.

Criteri di esclusione

Per tutti i partecipanti (coorti 1, 2, 1C e 2C)

1. Partecipanti di sesso femminile che allattano o sono incinte allo screening o al basale (come documentato da un test positivo per gonadotropina corionica beta-umana [ß-hCG]. È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della dose del farmaco oggetto dello studio.

2. Donne in età fertile che:

   • Ha avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e non accetta di usare un metodo contraccettivo altamente efficace (p. es., astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida], un contraccettivo impianto, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
   • Sono attualmente astinenti e non accettano di utilizzare un metodo a doppia barriera (come descritto in precedenza) o di astenersi dall'attività sessuale durante il periodo di studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
   • Stanno usando contraccettivi ormonali ma non assumono una dose stabile dello stesso contraccettivo ormonale ad eccezione di quelli contenenti estradiolo per almeno 4 settimane prima della somministrazione e che non accettano di utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
   • Stanno usando contraccettivi ormonali contenenti estradiolo entro 4 settimane prima della somministrazione (NOTA: tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa [amenorreiche da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altri noti o sospetti causa] o sono stati sterilizzati chirurgicamente [p. es., legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale; tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione]).
3. I maschi che non hanno avuto successo con una vasectomia (azoospermia non confermata) o loro e le loro partner di sesso femminile non soddisfano i criteri specificati nel criterio di esclusione 2 (p. es., non disposti ad astenersi dall'attività sessuale, non potenzialmente fertili o che praticano una contraccezione altamente efficace durante lo studio periodo o per 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio).
4. Incapacità di tollerare farmaci per via orale.
5. Incapacità di essere venipunturati e/o tollerare l'accesso venoso. Per i partecipanti con compromissione epatica (coorti 1 e 2)
6. Qualsiasi malattia medica acuta significativa (come nuove condizioni o esacerbazione o condizioni preesistenti) entro 4 settimane prima della somministrazione.
7. Condizioni mediche che non sono adeguatamente e stabilmente controllate con dosi stabili di farmaci o che, secondo l'opinione clinica dello sperimentatore, possono interferire con le procedure dello studio o la sicurezza dei partecipanti entro 4 settimane prima della somministrazione; ad esempio, disturbi psichiatrici e disturbi del tratto gastrointestinale, dei reni, del sistema respiratorio, del sistema endocrino, del sistema ematologico, del sistema neurologico o del sistema cardiovascolare, o partecipanti che hanno un'anomalia congenita nel metabolismo. Sono esclusi i partecipanti con storia di convulsioni durante l'età adulta. Sono esclusi i partecipanti con una storia di sindrome di Gilbert.
8. Anamnesi di sanguinamento da varici esofagee e gastriche negli ultimi 3 mesi a meno che il partecipante non abbia completato un ciclo di terapia endoscopica con la documentazione appropriata (ad esempio, referto endoscopico) di ablazione riuscita delle varici esofagee; i partecipanti con varici esofagee possono essere inclusi se non hanno sanguinato negli ultimi 3 mesi o sono stati trattati adeguatamente con terapia ablativa.
9. Peritonite batterica spontanea entro 3 mesi prima della somministrazione.
10. Trattamento con plasmaferesi entro 6 mesi prima della somministrazione.
11. Malattie epatiche principalmente colestatiche (p. es., cirrosi biliare primitiva o colangite sclerosante primitiva).
12. Storia attuale o recente (entro 3 mesi prima dello screening) di malattia gastrointestinale significativa diversa da quella secondaria a compromissione epatica.
13. Malattia epatica autoimmune.
14. Epatite alcolica attiva determinata clinicamente o mediante istologia a discrezione dello sperimentatore.
15. Storia di epatoma o malattia metastatica del fegato.
16. Presenza di grave ascite o edema.
17. Presenza di sindrome epatopolmonare o idrotorace o sindrome epatorenale.
18. Diatesi emorragica significativa nota che potrebbe precludere più punture venose (International Normalized Ratio [INR] > 2,5).
19. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della somministrazione.
20. Qualsiasi anamnesi di chirurgia addominale che possa influenzare la farmacocinetica (PK) di E2609 (p. es., epatectomia, nefrectomia, resezione dell'organo digerente, shunt portosistemico intraepatico transgiugulare [TIPS]) allo screening o al basale (l'anamnesi di colecistectomia non deve essere esclusa).
21. Donazione di sangue o plasma entro 4 settimane prima della somministrazione.
22. Ricezione di sangue o emoderivati ​​entro 4 settimane prima della somministrazione.
23. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
24. Clearance della creatinina <60 ml/min allo screening o al basale, come calcolato utilizzando l'equazione di Cockroft e Gault.
25. Storia nota di allergia ai farmaci clinicamente significativa allo screening.
26. Storia nota di allergie alimentari o che attualmente sta vivendo un'allergia stagionale o perenne significativa allo Screening.
27. Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol entro 4 settimane prima dello screening, o coloro che hanno un test antidroga sulle urine o un test alcolico del respiro (o delle urine) positivo allo screening o al basale a meno che un farmaco prescritto per la condizione di base non sia la causa dell'urina positiva schermo.
28. Intervallo QT/QTc prolungato (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) dimostrato sull'ECG allo screening o al basale. Una storia di fattori di rischio per torsione di punta (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).
29. Attualmente iscritto a un altro studio clinico o utilizzato qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 28 giorni o 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo, prima del consenso informato.
30. Assunzione di integratori alimentari, succhi e preparati a base di erbe o altri alimenti o bevande che possono influenzare i vari enzimi e trasportatori del metabolismo dei farmaci (p. es., alcol, pompelmo, succo di pompelmo, bevande contenenti pompelmo, succo di mela o arancia, verdure della famiglia [p. es., cavoli, broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles, senape] e carni alla griglia) entro 1 settimana prima della somministrazione.
31. Assunzione di preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni entro 4 settimane prima della somministrazione.

32. Impegno in un intenso esercizio fisico entro 2 settimane prima del basale.

    Per partecipanti sani (coorti 1C e 2C)

33. Malattia clinicamente significativa che richiede cure mediche entro 8 settimane o un'infezione clinicamente significativa che richiede cure mediche entro 4 settimane dalla somministrazione.
34. Evidenza di malattia che può influenzare l'esito dello studio entro 4 settimane prima della somministrazione; ad esempio, disturbi psichiatrici e disturbi del tratto gastrointestinale, fegato, reni, sistema respiratorio, sistema endocrino, sistema ematologico, sistema neurologico o sistema cardiovascolare) o partecipanti che hanno un'anomalia congenita nel metabolismo. Sono esclusi i partecipanti con storia di convulsioni in età adulta.
35. Qualsiasi storia di chirurgia gastrointestinale che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (ad es. epatectomia, nefrotomia, resezione dell'organo digerente, ma non colecistectomia) allo Screening.
36. Qualsiasi sintomo clinicamente anormale o compromissione d'organo rilevata dall'anamnesi durante lo Screening e gli esami fisici, le valutazioni dei segni vitali, il riscontro dell'ECG o i risultati dei test di laboratorio che richiedono un trattamento medico durante lo Screening.
37. Intervallo QT/QTc prolungato (QTcF >450 ms) dimostrato all'ECG allo screening o al basale. Una storia di fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o l'uso di farmaci concomitanti che hanno prolungato l'intervallo QT/QTc.
38. Storia nota di allergia ai farmaci clinicamente significativa allo screening.
39. Storia nota di allergie alimentari o che attualmente sta vivendo un'allergia stagionale o perenne significativa allo Screening.
40. Noto per essere sieropositivo allo screening.
41. Epatite virale attiva (B o C) come dimostrato da sierologia positiva allo Screening.
42. Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol entro 1 anno prima dello screening, o coloro che hanno un test antidroga sulle urine o un test alcolico del respiro (o delle urine) positivo allo screening o al basale.
43. Assunzione di integratori alimentari, succhi e preparati a base di erbe o altri alimenti o bevande che possono influenzare i vari enzimi e trasportatori del metabolismo dei farmaci (p. es., alcol, pompelmo, succo di pompelmo, bevande contenenti pompelmo, succo di mela o arancia, verdure della famiglia [p. es., cavoli, broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles, senape] e carni alla griglia) entro 1 settimana prima della somministrazione.
44. Assunzione di preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni entro 4 settimane prima della somministrazione.
45. Uso di farmaci da prescrizione ad eccezione di quelli consentiti dai criteri di inclusione/esclusione (p. es., contraccezione) entro 4 settimane o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, prima della somministrazione.
46. Assunzione di farmaci da banco (OTC) entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima della somministrazione.
47. Attualmente iscritto a un altro studio clinico o utilizzato qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 28 giorni o 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del consenso informato.
48. Ricezione di sangue o emoderivati ​​entro 4 settimane o donazione di sangue entro 4 settimane dalla somministrazione.
49. Impegno in un intenso esercizio fisico entro 2 settimane prima del basale.