[Test urządzenia, które nie zostało zatwierdzone lub dopuszczone przez amerykańską FDA] (ICARE)

Zarówno badania niedowidzenia, jak i badania CI będą opierać się na tym samym podstawowym podejściu. Każde badanie będzie trwało 12 tygodni, a uczestnicy powrócą na wizyty kontrolne w 4., 8. i 12. tygodniu. Pacjenci zostaną poddani pełnym badaniom wizualnym w celu ustalenia danych wyjściowych po włączeniu do badania, a następnie ponownie w 12. tygodniu w celu zarejestrowania danych po leczeniu. Podczas wizyt przejściowych (tygodnie 4. i 8.) funkcja wzroku pacjentów zostanie oceniona przez optometrystę biorącego udział w badaniu, a w razie potrzeby zostaną uwzględnione wszelkie zmiany w konfiguracji iCare. Ponieważ iCare jest terapią domową, uczestnicy muszą mieć dostęp do komputera osobistego i Internetu. Pacjentom, którzy nie mają dostępu, zespół badawczy udostępni komputery do wypożyczenia i/lub przedpłacone bezprzewodowe mobilne hotspoty Verizon w celu zapewnienia łączności z Internetem.

W proponowanych badaniach klinicznych wykorzystany zostanie model dostawcy jako badacza, obejmujący co najmniej 10 ośrodków badawczych i około 100 uczestników (patrz analiza mocy statystycznej poniżej). Dzięki takiemu podejściu zespół badawczy będzie rekrutował kliniki i gabinety optometrii i terapii wzroku z całego kraju do wsparcia realizacji badania pod okiem, szkoleniem, przewodnictwem i nadzorem zespołu iCare. UND będzie pełnić funkcję centrum koordynującego, przyjmującego, szkolącego i nadzorującego ośrodki badawcze oraz zapewniającego zarządzanie Instytucjonalną Komisją Rewizyjną (IRB).

Proponowane przedsięwzięcie to aplikacja ciągłego odnawiania, której ostatecznym celem jest komercjalizacja produktu iCare. Oddając system iCare bezpośrednio w ręce praktykujących optometrystów i terapeutów wzroku, zespół badawczy może uzyskać opinie na temat funkcji, modeli komercjalizacji i doświadczeń pacjentów. Pomoże to zapewnić szybkie przejście systemu testowego do komercyjnego zastosowania po zakończeniu prac badawczych.

W sumie 10 ośrodków z całego kraju wysłało już listy poparcia, wskazując na duże zainteresowanie uczestnictwem (zobacz listy poparcia poniżej). Świadczy to o szerokim zasięgu działań informacyjnych wśród społeczności dostawców, a także o wysokim poziomie entuzjazmu, jaki panuje wobec rozwiązania iCare. Dostawcy chcą dostępu do tej technologii. Chociaż wszyscy badacze-dostawcy będą wysoce wykwalifikowanymi, wykwalifikowanymi i doświadczonymi praktykami terapii wzrokowej, nie wszyscy będą doświadczonymi badaczami. Aby zapewnić ochronę ludzi, integralność danych i wiarygodność wyników, zespół UND-Barron Associates: zapewni rygorystycznie kompletne listy kontrolne krok po kroku dla wszystkich procedur; przeprowadzić szkolenie w formie webinaru dotyczące szczegółowych protokołów; oraz opublikować szczegółowe instrukcje dotyczące ochrony danych, bezpieczeństwa pacjentów i etyki badań. Wszyscy badacze-dostawcy ukończą szkolenie w ramach inicjatywy Collaborative Institutional Training Initiative (CITI) i zostaną zarejestrowani w UND IRB. Podczas interaktywnych sesji szkoleniowych wideo online członkowie zespołu iCare przekażą badaczom-dostawcom szczegółowe instrukcje dotyczące protokołów badań, w tym dotyczące administrowania zgodą, kryteriów włączenia/wykluczenia i ocen. Firma Barron Associates, Inc. przekaże dokładne instrukcje dotyczące instalacji i użytkowania systemu iCare, aplikacji internetowej Provider Dashboard oraz aplikacji internetowej do obsługi rodziców. Zostaną one również udokumentowane w drukowanych podręcznikach i filmach instruktażowych dostępnych w Internecie. Oczekuje się, że każde webinarium szkoleniowe będzie trwało 4 godziny, a szkolenie indywidualne „dokładnie na czas” będzie dostępne w dowolnym momencie. Telekonferencje uzupełniające z badaczami-dostawcami podczas realizacji badania wzmocnią ochronę pacjentów i przestrzeganie protokołu, a także pozwolą uzyskać zalecenia dotyczące ulepszeń funkcji i integracji iCare z przepływami pracy dostawców.

Oddziały badania związane z niedowidzeniem i niedoborem konwergencji będą prowadzone jednocześnie w uczestniczących ośrodkach badawczych. Szczegóły badania specyficzne dla każdego z nich opisano poniżej.

Badanie niedowidzenia

Dzieci (w wieku 4–18 lat) z niedowidzeniem i spełniające kryteria włączenia/wykluczenia z badania będą rekrutowane zgodnie z procedurami zatwierdzonymi przez IRB. Wymagana będzie świadoma zgoda rodziców lub opiekunów prawnych za zgodą dziecka. Osoby zapisane zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup. Grupie objętej standardową opieką zostaną przepisane plastry na dwie lub sześć godzin dziennie, siedem dni w tygodniu. Uczestnikom grupy objętej standardem opieki, u których najlepiej skorygowana ostrość wzroku jest gorsza niż 20/200 w oku niedowidzącym, zostanie przepisane sześć godzin łatania dziennie, podczas gdy uczestnikom, których najlepiej skorygowana ostrość wzroku wynosi 20/200 lub więcej, zostanie przepisane 2 godziny łatania dziennie . Uczestnicy przydzieleni do grupy eksperymentalnej będą grać w gry związane z terapią wzroku iCare przez około 20 minut dziennie, pięć dni w tygodniu. Przydziały będą dokonywane za pomocą schematu losowania blokowego opartego na losowej permutacji. Jeśli chodzi o wiek, oczekuje się, że u pacjentów z niedowidzeniem w wieku od 4 do 6 lat może wystąpić o jedną linię (0,1 logMAR) większa poprawa niż u pacjentów w wieku powyżej 6 lat. Z tego powodu przydziały w kohorcie pacjentów z niedowidzeniem będą zrównoważone pod względem wieku.

Podstawowa hipoteza badawcza głosi, że poprawa najlepiej skorygowanej ostrości wzroku u uczestników grupy eksperymentalnej iCare nie będzie gorsza od poziomu poprawy obserwowanego w grupie otrzymującej standardową opiekę (łatanie). Jako podstawową ocenę ostrości wzroku (VA) zostanie wykorzystany wykres ETDRS (badanie wczesnego leczenia retinopatii cukrzycowej) logMAR (logarytm minimalnego kąta rozdzielczości). Aby zmniejszyć zmienność między kolejnymi testami, punktacja będzie oparta na interpolowanej wartości logMAR (wynik jednoliterowy) w oparciu o wszystkie pomiary za pomocą wzoru, VA = 1,1 - TCLV, gdzie TC to całkowita liczba poprawnie odczytanych liter, a LV to wartość logMAR każdej litery na wykresie (0,02 dla ETDRS). U dzieci w wieku 4–6 lat zostanie również zastosowana tabela symboli Lea z najlepszym wynikiem VA z dwóch testów wykorzystanych do analiz podstawowych.

Głównym punktem końcowym skuteczności będzie zmiana najlepiej skorygowanego widzenia przed i po interwencji (delta-logMAR) po 12 tygodniach. Jeśli chodzi o testowanie hipotez, pierwotna hipoteza zerowa będzie odpowiadać testowi równoważności, w którym hipoteza zerowa będzie taka, że ​​średnia rozkładu delta-logMAR dla populacji objętej badaniem eksperymentalnym iCare jest większa niż średnia populacji objętej badaniem eksperymentalnym dotyczącym łatania (wskazując gorszy średni wynik), podczas gdy alternatywna hipoteza będzie taka, że ​​średni delta-logMAR dla populacji objętej badaniem eksperymentalnym iCare jest równy lub bardziej ujemny niż średnia populacja badania eksperymentalnego delta-logMAR łatania (co wskazuje, że terapia iCare nie jest gorsza od terapii plastrami pod względem poprawy ostrości wzroku). Hipoteza zerowa zostanie odrzucona, jeśli górna 95% granica ufności dla różnicy między grupami (tj. iCare - patchowanie) w średnim delta-logMAR nie przekracza równoważnego progu jednej linii na wykresie ETDRS (około 0,1 logMAR). Analiza zostanie przeprowadzona za pomocą liniowego modelu mieszanego (LMM), w którym zmiana przed i po interwencji (delta-logMAR) będzie zmienną zależną od LMM, podczas gdy interwencja (iCare vs. łatanie) będzie służyć jako główna Zmienna niezależna LMM oraz wiek, płeć pacjenta, logMAR przed interwencją w oku niedowidzącym i logMAR w oku drugim będą służyć jako drugorzędne zmienne niezależne LMM. Te zmienne drugorzędne zostaną wykorzystane do skorygowania wszelkich różnic między interwencjami pod względem wieku, płci, logMAR przed interwencją w oku niedowidzącym i logMAR w oku drugim. Włączenie tych drugorzędnych zmiennych niezależnych do LMM umożliwi także ocenę wpływu tych cech na wyniki. Dodatkowo zmienna stratyfikacji „miejsce badania” zostanie włączona do LMM jako efekt losowy w celu uwzględnienia korelacji pomiarów w ośrodku badania, jak również zmienności pomiędzy ośrodkami badania.

W analizach wtórnych sprawdzane będą, dla każdej interwencji, hipotezy zerowe, że średnia delta-logMAR dla każdej średniej grupy terapeutycznej (iCare i łatanie) jest większa lub równa zero, z alternatywną hipotezą, że średnia delta-logMAR odpowiednia badana populacja jest mniejsza od zera (co wskazuje na poprawę ostrości wzroku związaną z odpowiednim leczeniem pomiędzy badaniem przed i po badaniu). Dodatkowo we wtórnej analizie czynnikowej zbadane zostaną systematyczne zależności między delta-logMAR a wiekiem, płcią i logMAR na interwencję.

Statystyczna analiza mocy w badaniu niedowidzenia opiera się na wyborze N takiego, że istnieje co najmniej 80% prawdopodobieństwo odrzucenia pierwotnej hipotezy zerowej (jeśli hipoteza alternatywna jest prawdziwa), że średni delta-logMAR populacji badania eksperymentalnego iCare minus średnia delta-logMAR populacji objętej badaniem eksperymentalnym dotyczącym łatania przekracza próg równoważny. Zakładając odchylenie standardowe w poprawie ostrości wzroku między pacjentami wynoszące około 2 linie na wykresie ETDRS (0,2 logMAR – zgodnie z obserwowaną zmiennością w poprzednich badaniach), co najmniej 50 pacjentów musi ukończyć badanie niedowidzenia (po 25 w grupach iCare i grupie stosującej łatanie), aby osiągnąć odpowiednią moc statystyczną. Zatem, jeśli prawdziwa średnia rozkładu delta-logMAR dla grupy iCare jest mniejsza lub równa (lepsza) prawdziwej średniej rozkładu delta-logMAR dla grupy stosującej łatanie, istnieje 80% szans, że hipoteza zerowa iCare ma niższą skuteczność w porównaniu z łatającą terapią niedowidzenia, zostanie słusznie odrzucona. Aby uwzględnić potencjalne przypadki rezygnacji, do badania niedowidzenia zostanie zatwierdzonych łącznie maksymalnie 64 pacjentów.

Badanie niewystarczalności konwergencji

Zespół przeprowadzi badanie kliniczne porównujące korzystanie z iCare przez grupę eksperymentalną z grupą kontrolną stosującą standardową opiekę (pompki ołówkiem) pod kątem niewydolności konwergencji u pacjentów w wieku od 8 do 18 lat (włącznie). Jako warunek kontrolny wybierane są pompki ołówkowe, gdyż jest to terapia domowa najczęściej przepisywana zarówno przez okulistów, jak i optometrystów. Należy zauważyć, że niedobór zbieżności rzadko jest diagnozowany i leczony przed ósmym rokiem życia, dlatego przedział wiekowy jest inny niż w kohorcie niedowidzących. Wymagana będzie świadoma zgoda rodziców lub opiekunów prawnych za zgodą dziecka. Osoby zapisane zostaną przydzielone w drodze losowego schematu permutacji do jednej z dwóch grup: (1) grupy eksperymentalnej iCare, w której uczestnikom zostanie przepisana gra w ramach terapii wzrokowej trwająca około 20 minut dziennie, pięć dni w tygodniu; oraz (2) grupa kontrolna z dobraną dawką, której przepisane zostaną pompki ołówkiem przez 20 minut dziennie, pięć dni w tygodniu.

Podstawową hipotezą badawczą jest to, że poprawa dodatniego punktu przerwania wergencji fuzyjnej (BOB) jest większa w przypadku uczestników grupy eksperymentalnej niż w grupie kontrolnej. Amplitudy zbieżności będą mierzone za pomocą pryzmatu z podstawą, a pacjent jest skupiony na celu oddalonym o 40 cm. BOB zostanie zarejestrowany jako wielkość pryzmatu, przy której nie można już utrzymać syntezy. Badacze będą również zbierać dane dotyczące bliskiego punktu zbieżności (NPC), korzystając z międzynarodowej reguły akomodacyjnej Astron. Dodatkowo uczestnicy zostaną poddani ocenie za pomocą ankiety dotyczącej objawów CI, składającej się z 15 pozycji i 5-stopniowej skali Likerta. Poszczególnym odpowiedziom zostanie przypisana wartość od 0 do 4 i zsumowana w celu uzyskania wyniku, który będzie można porównać z danymi normatywnymi.

Zmiana wartości BOB (delta-BOB) przed i po interwencji po 12 tygodniach będzie głównym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu fazy IIB CI. Analiza będzie wykorzystywać LMM ze zmianą BOB przed i po interwencji jako zmienną zależną i grupą interwencyjną (iCare lub kontrola) jako główną zmienną niezależną. Dodatkowo model będzie uwzględniał wiek, płeć, BOB przed interwencją i przydział miejsca badania jako drugorzędne zmienne niezależne, co umożliwi LMM uwzględnienie zmienności wynikającej z tych czynników i umożliwi analizę czynnikową ich wpływu na wyniki.

Podstawowa hipoteza zerowa będzie polegać na tym, że średnia rozkładu delta-BOB jest taka sama dla grup iCare i grupy kontrolnej, z alternatywną hipotezą, że średnia delta-BOB jest większa (tj. wskazując na większą poprawę) dla grupy iCare. Do sprawdzenia hipotezy zerowej zostanie wykorzystana jednostronna reguła decyzyjna p < 0,025. Wtórne hipotezy zerowe będą sprawdzały, dla każdej interwencji, czy średnia delta-BOB badanej populacji jest równa zeru, z alternatywą, że odpowiednia delta-BOB badanej populacji jest większa (co wskazuje na lepszą wergencję funkcjonalną). Dodatkowo za pomocą LMM systematycznie badane będą związki pomiędzy delta-BOB a wiekiem, płcią i BOB przed interwencją. Dane NPC będą analizowane w identyczny sposób.

Statystyczna analiza mocy w badaniu CI opiera się na wyborze N takiego, że istnieje co najmniej 80% prawdopodobieństwo odrzucenia pierwotnej hipotezy zerowej, gdy hipoteza alternatywna jest prawdziwa. Przy N=50 (25 pacjentów na grupę) podstawowa minimalna wykrywalna różnica w średniej dodatniej wergencji fuzyjnej w zbieżności wynosi 7,3 dioptrii pryzmatycznych (zakładając konserwatywnie odchylenie standardowe wynoszące 9 dioptrii pryzmatycznych). W poprzednim randomizowanym, kontrolowanym badaniu stwierdzono, że terapia wzroku CI w gabinecie lekarskim powodowała średnią różnicę w poprawie po 12 tygodniach przy wartości większej niż 10 dioptrii pryzmatycznych. Badanie fazy IIB CI ma zatem wystarczającą moc. Aby uwzględnić potencjalne przypadki rezygnacji, do badania CI zostanie zatwierdzonych łącznie maksymalnie 64 pacjentów.