Wpływ sterylizacji jelit na aktywację makrofagów u pacjentów z alkoholowym zapaleniem wątroby.

Alkoholowe zapalenie wątroby (AH) to ciężkie wywołane alkoholem zapalenie wątroby, które prowadzi do żółtaczki i niewydolności wątroby. Częstość występowania AH wzrasta, a choroba wiąże się z dużą śmiertelnością. Pomimo licznych badań klinicznych zarówno leczenie, jak i rokowanie pozostają zasadniczo niezmienione od dziesięcioleci, co podkreśla potrzebę lepszego zrozumienia mechanizmów chorobowych leżących u podstaw nadciśnienia tętniczego.

Obecne postrzeganie patogenezy uszkodzenia wątroby wywołanego alkoholem wywodzi się głównie z modeli zwierzęcych, a rezydentne makrofagi wątrobowe, komórki Kupffera, wydają się odgrywać ważną rolę. Aktywacja tych komórek może prowadzić do większości charakterystycznych objawów klinicznych NT: Uwolnione cytokiny inicjują zapalenie wątroby i odpowiedź ostrej fazy, rekrutują neutrofile i aktywują komórki gwiaździste, przyczyniając się do ostrego nadciśnienia wrotnego. Żółtaczka jest spowodowana cholestazą wewnątrzwątrobową spowodowaną obniżeniem poziomu transporterów bilirubiny na podstawno-bocznej błonie hepatocytów. Uważa się, że makrofagi wątrobowe są aktywowane przez endotoksyny / lipopolisacharydy (LPS) pochodzenia bakteryjnego obecne we krwi wrotnej z powodu wywołanego alkoholem wzrostu przepuszczalności krwi jelitowej z translokacją bakterii, co stwierdzono u pacjentów z alkoholowym uszkodzeniem wątroby. LPS jest rozpoznawany przez makrofagi wątrobowe poprzez kompleks błonowy obejmujący cząsteczkę receptora rozpoznawania patogenów Receptor podobny do Toll 4 (TLR-4). Białka wiążące LPS (LBP) wytwarzane przez hepatocyty następnie wiążą i prezentują LPS na błonie glikoproteiny CD14, która z kolei aktywuje TLR-4. Na poparcie tych mechanizmów, uszkodzenie wątroby wywołane alkoholem jest zmniejszone u myszy z nokautem, w których brakuje LBP, CD14 i TLR-4. Podobnie chemiczne niszczenie makrofagów wątrobowych u szczurów zapobiega uszkodzeniom wątroby wywołanym przez alkohol, podobnie jak oczyszczanie flory jelitowej za pomocą antybiotyków.

Ludzkie makrofagi wątrobowe po aktywacji wyrażają swój receptor powierzchniowy CD163. My i inni wykazaliśmy wcześniej, że sCD163 jest uwalniany z wątroby w alkoholowej chorobie wątroby, że jego stężenie w osoczu przewiduje śmiertelność u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby i jest markerem nadciśnienia wrotnego i predyktorem klinicznej dekompensacji u pacjentów z marskością wątroby. Niedawno wykazaliśmy bezpośrednio aktywację makrofagów wątrobowych w ludzkim AH równolegle do ciężkości choroby i zasugerowaliśmy, że jest to wywoływane przez LPS.

Linia dowodów przedstawiona powyżej dostarcza uzasadnienia do testowania, czy interwencja w kierunku translokacji bakteryjnej może skutkować zmniejszoną odpowiedzią immunologiczną w ludzkiej AH. W związku z tym w tym badaniu badacze starają się przeprowadzić całkowitą eliminację mikroflory jelitowej poprzez połączenie 3 różnych antybiotyków podawanych doustnie. Badacze wybrali antybiotyki, które nie wchłaniają się do krążenia ogólnoustrojowego, ponieważ chcą ograniczyć skutki do przewodu pokarmowego.