Hiperbaryczna terapia tlenowa w regeneracji nerek w nefropatii cukrzycowej

Tło naukowe

Cukrzycowa choroba nerek (DKD):

Nerki, które są ważnym celem uszkodzeń wywołanych cukrzycą, w dużym stopniu przyczyniają się do tego obciążenia. Nefropatia cukrzycowa (DN) jest najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek na całym świecie, związaną ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością u pacjentów z cukrzycą.

Patogeneza DKD jest względnie ustalona, ​​jednak osiągnięto mniejszy postęp w wysiłkach na rzecz wyleczenia cukrzycowej nerki. Obecne terapie mają na celu kontrolę poziomu glukozy we krwi i ciśnienia krwi, aw szczególności hamowanie RAS w celu zapobiegania rozwojowi albuminurii i progresji DKD. Wiele nowych terapii pojawiających się ostatnio ma pewien potencjał, ale żadna z nich nie ma udowodnionego wpływu na progresję nerek.

Chociaż TGF beta1, MAPK, HIF, VEGF i inne znajdują się w centrum badań, a leki kontrolujące każdy z tych mediatorów były oferowane jako lek, który „dokona zmiany”, te mediatory prawdopodobnie nie są główną zniewagą.

Tlen i nerki

Nerki stanowią zaledwie 1% masy ciała, ale zużywają ponad 10% całkowitego zużycia tlenu. Osiemdziesiąt procent tlenu jest zużywane przez ATPazę Na/K w kanaliku proksymalnym.

W przypadku większości narządów ciśnienie tlenu w tkankach jest określane przez równowagę między przepływem krwi a zużyciem tlenu przez tkanki. Jednak nerki nie podlegają tak prostej kalkulacji, ponieważ nerka otrzymuje krew w celu regulacji objętości i składu krwi, a nie dla własnej korzyści.

Zwiększony przepływ krwi przez nerki zwiększa szybkość filtracji kłębuszkowej, co z kolei musi zwiększać szybkość wchłaniania zwrotnego sodu, zwiększając zużycie tlenu przez tkanki. Brak możliwości zwiększenia podaży bez zwiększania zapotrzebowania może powodować chroniczne niedotlenienie. I rzeczywiście, ostatnie badania z użyciem DW MRI i BOLD MRI wykazały niedotlenienie miąższu nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą lub bez niej.

Przewlekłe niedotlenienie jest jednym z głównych kluczowych urazów wpływających na nerki cukrzycowe, ponieważ hiperglikemia i hiperfiltracja uruchamiają błędne koło między zwiększaniem dostarczania tlenu a zwiększaniem zużycia tlenu, co prowadzi do większego zapotrzebowania na tlen. Pseudohipoksja występuje również z powodu mitochondrialnego zużycia tlenu wywołanego hiperglikemią. Niedotlenienie/pseudohipoksja przyczynia się do indukcji TGF Beta1, MAPK, które odgrywają ważną rolę w tych patologicznych mechanizmach.

Dysocjację między zapotrzebowaniem a dostarczaniem można osiągnąć jedynie poprzez zwiększenie dostarczania tlenu za pomocą tlenoterapii hiperbarycznej.

Hiperbaryczna terapia tlenowa (HBOT)

Hiperbaryczna terapia tlenowa (HBOT) polega na inhalacji 100% tlenem pod ciśnieniem bezwzględnym przekraczającym 1 atmosferę bezwzględną (ATA) w celu zwiększenia ilości tlenu rozpuszczonego w tkankach organizmu. Podczas terapii HBOT ciśnienie tętnicze O2 zwykle przekracza 2000 mmHg, aw tkankach występuje poziom 200-400 mmHg.

Jak wyjaśnili szczegółowo Efrati i Ben-Jacob, różnorodne i potężne wrodzone mechanizmy naprawcze aktywowane przez HBOT są związane zarówno z podwyższonym poziomem rozpuszczonego tlenu, jak iz podwyższonym ciśnieniem.

Hiperbaryczna terapia tlenowa jest stosowana od lat w leczeniu niedokrwiennych owrzodzeń cukrzycowych. Gwałtowny wzrost dotlenienia tkanek umożliwia angiogenezę i regenerację.

Ten sam wpływ na zmiany niedokrwienne mózgu został kompleksowo zbadany, potępiając poprawę perfuzji i funkcji po kursie leczenia HBO.

Oddychanie tlenem w warunkach hiperbarii znacznie podnosi ciśnienie parcjalne tlenu rozpuszczonego w kapilarach, co umożliwia maksymalną bierną dyfuzję tlenu z naczyń włosowatych do mitochondriów we wszystkich tkankach.

Tlen hiperbaryczny reguluje w górę ekspresję czynnika indukowanego hipoksją-1alfa (HIF-1a).prawdopodobnie poprzez odczucie względnego spadku od hiperoksji do normoksji, co można wyczuć jako względną hipoksję. HIF-1a zwiększa aktywność transkrypcyjną VEGF i stabilność jego mRNA, poprawia przepuszczalność naczyń i likwiduje obrzęki.

HBOT i komórki macierzyste:

HBOT indukuje mobilizację komórek macierzystych ze szpiku kostnego. Liczba krążących komórek macierzystych wzrasta do 3-8 razy w stosunku do poziomu sprzed leczenia. Zmobilizowane komórki macierzyste mają wyższe stężenia szeregu białek regulatorowych, takich jak czynniki indukujące niedotlenienie, które w modelu mysim wykazują lepszą neowaskularyzację.

Badania wykazały, że komórki macierzyste zmobilizowane przez HBOT docierają do uszkodzonych tkanek i sygnalizują potrzebę regeneracji, na przykład w przypadku przewlekłych owrzodzeń cukrzycowych lub urazów związanych z promieniowaniem.

HBOT a nerki:

Nigdy nie badano wpływu HBO na nerki cukrzyków u ludzi. Jednak niewiele badań analizowało jego wpływ na zwierzęcy model cukrzycy. Hiperbaryczna terapia tlenowa (HBOT) hamuje biomarkery stresu komórkowego i uszkodzenia nerek u myszy z cukrzycą. W innym badaniu na szczurach stwierdzono, że leczenie jest bezpieczne dla funkcji nerek.

Celem niniejszej pracy jest ocena wpływu HBO na szeroki zakres funkcji i markerów nerek u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Metody

Badanie ma charakter prospektywnego, kontrolowanego badania przeprowadzonego w instytucie hiperbarycznym Segol i jednostce badawczej Centrum Medycznego Assaf-Harofeh. Wszyscy pacjenci podpiszą pisemną świadomą zgodę. Protokół został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną Assaf-Harofeh.

Po podpisaniu formularza świadomej zgody pacjenci są zapraszani na ocenę wyjściową. Analiza moczu, krwi, analiza fali tętna i fMRI zostaną wykonane na początku badania, po okresie obserwacji i po zakończeniu okresu leczenia, po czym pacjenci zostaną losowo przydzieleni do leczenia kontrolnego lub HBOT. Analiza wymieniona powyżej zostanie powtórzona do końca pierwszego okresu, a następnie pacjenci zostaną przeniesieni do HBOT lub do obserwacji. Przećwiczony zostanie następujący protokół HBOT: 60 sesji dziennie, 5 dni w tygodniu, po 120 minut każda, 100% tlenu przy 2ATA.