Leczenie pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie chorobą limfatyczną CD19+ z limfocytami T wykazującymi ekspresję CAR trzeciej generacji

Kryteria przyjęcia:

Grupa I/II (dorośli):

• Potwierdzona CD19+ ALL, CLL, DLBCL, FL lub MCL u pacjentów ≥ 18 lat
• ALL (Ph+ i Ph-): potwierdzono CD19+ ALL za pomocą cytologii i cytometrii przepływowej (FACS) ORAZ

• Choroba nawrotowa lub oporna (w tym „nawrót molekularny” z poziomem minimalnej choroby resztkowej (MRD) > 10^-3 przy dwóch okazjach w odstępie > 2 tygodni) z potwierdzoną ekspresją CD19 na komórkach złośliwych w fazie nawrotu

  • Jakikolwiek nawrót po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (alloSCT) (≥ 6 miesięcy od alloSCT w czasie infuzji limfocytów T CAR) LUB
  • Jakikolwiek nawrót, który nie osiągnął poziomu MRD < 10^-3 po ≥ 2 liniach leczenia LUB
  • Pierwotnie oporny na leczenie zdefiniowany jako nieosiągnięcie całkowitej remisji (CR) po ≥ 2 liniach leczenia

• CLL/NHL: Potwierdzony CD19+ CLL/NHL (w tym CLL, DLBCL, FL lub MCL) z

  • PBL wymagająca leczenia:

    1. Wczesny nawrót (w ciągu 2 lat) po zakończeniu chemioimmunoterapii lub oporność na chemioimmunoterapię oraz niepowodzenie lub nietolerancja zarówno inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona (BTKi), jak i inhibitorów chłoniaka z komórek B 2 (BCL-2i) LUB
    2. Nawrót po alloSCT, niekwalifikujący się lub oporny na standardowe interwencje (infuzje limfocytów dawcy (DLI), przeciwciała CD20, chemioimmunoterapia)

  • DLBCL z:

    1. Oporność na drugą lub późniejszą linię chemioimmunoterapii LUB
    2. Nawrót po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (autoSCT) plus brak kwalifikacji do alloSCT (w tym oporność na jedną linię ratunkowej chemioimmunoterapii) LUB
    3. Nawrót po alloSCT

  • FL wymagający leczenia:

    1. Nawrót <2 lata po chemioimmunoterapii ORAZ wykluczenie lub niepowodzenie autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (autoSCT) ORAZ wykluczenie lub niepowodzenie idelalizybu LUB
    2. Nawrót po alloSCT, niekwalifikujący się lub oporny na standardowe interwencje (DLI, przeciwciała CD20, chemioimmunoterapia)

  • MCL z:

    1. Nawrót po standardowej terapii pierwszego rzutu ORAZ brak kwalifikacji lub niepowodzenie w leczeniu ratującym BTKi LUB
    2. Nawrót po alloSCT ORAZ brak kwalifikacji lub niepowodzenie terapii ratunkowej BTKi
• Mierzalna choroba/MRD w momencie rejestracji
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 w czasie badania przesiewowego

• Odpowiednia funkcja narządów:

  • Czynność nerek zdefiniowana jako: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 x GGN lub szacunkowa wartość przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Czynność wątroby zdefiniowana jako:
  • ALT ≤ 5-krotność GGN dla odpowiedniego wieku
  • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z hiperbilirubinemią wyjaśnioną zespołem Gilberta-Meulengrachta (można uwzględnić, jeśli bilirubina całkowita wynosi ≤ 3,0 x GGN, a bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN) lub chorobą pozawątrobową (np. przewlekła niedokrwistość hemolityczna)
  • minimalny poziom rezerwy płucnej definiowany jako duszność ≤ 1. stopnia i utlenowanie tętna > 90% na powietrzu pokojowym
  • Stabilność hemodynamiczna i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40% potwierdzone badaniem echokardiograficznym
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 500/mm3
  • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 100/mm3
• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) i wszyscy uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez rok po terapii komórkami T CD19.CAR
• Zdolność zrozumienia charakteru badania i związanych z nim procedur
• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę

Grupa III (dzieci i młodzież z ALL):

• Wiek od > 3 lat do < 18 lat w momencie badania przesiewowego
• CD19+ ALL (Ph+ i Ph-) potwierdzone cytologią i cytometrią przepływową (FACS) ORAZ

• Choroba nawrotowa lub oporna (w tym „nawrót molekularny” z reakcją łańcuchową polimerazy (PCR) MRD > 10^-3 przy dwóch okazjach w odstępie > 2 tygodni) z potwierdzoną ekspresją CD19 na komórkach złośliwych w fazie nawrotu

  • Jakikolwiek nawrót po alloSCT (≥ 6 miesięcy od alloSCT w czasie infuzji limfocytów T CAR) LUB
  • Jakikolwiek nawrót, który nie osiągnął poziomu MRD < 10^-3 po ≥ 2 liniach leczenia LUB
  • Pierwotna oporność zdefiniowana jako nieosiągnięcie CR po ≥ 2 liniach leczenia
• Mierzalna choroba/MRD w momencie rejestracji
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 (wiek ≥ 16 lat) lub stan sprawności wg Lansky'ego ≥ 50 (wiek < 16 lat) w czasie badania przesiewowego

• Odpowiednia funkcja narządów:

  • Czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny w surowicy ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
  • Czynność wątroby zdefiniowana jako:
  • ALT ≤ 5-krotność GGN dla odpowiedniego wieku
  • Bilirubina ≤ 2,0 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z hiperbilirubinemią wyjaśnioną zespołem Gilberta-Meulengrachta lub chorobą pozawątrobową (np. przewlekła niedokrwistość hemolityczna)
  • minimalny poziom rezerwy płucnej definiowany jako duszność ≤ 1. stopnia i utlenowanie tętna > 90% na powietrzu pokojowym
  • Stabilność hemodynamiczna i LVEF ≥ 40% lub frakcja skrócenia > 29% potwierdzona badaniem echokardiograficznym
  • ANC) ≥ 500/mm3
  • ALC ≥ 100/mm3
• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę) oraz mężczyźni po okresie dojrzewania muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez jeden rok po terapii limfocytami T CD19.CAR
• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę badanego pacjenta i/lub przedstawiciela prawnego

Kryteria wyłączenia:

Grupa I/II (dorośli):

• Następujące leki są wykluczone:

  • Leki immunosupresyjne z wyjątkiem prednizolonu w dawce ≤ 30 mg/d lub równoważnej w czasie transfuzji limfocytów T CAR
  • Leczenie pomostowe/podtrzymujące, w tym chemio- i immunoterapię, należy przerwać ≥ 2 tygodnie przed leukaferezą, ale można je kontynuować między leukaferezą a limfodeplecją
• Chemioterapia dooponowa jest możliwa w dowolnym momencie, ale nie podczas limfodeplecji do 14 dni po transfuzji komórek T CD19.CAR
• Wszelkie DLI muszą zostać zakończone > 6 tygodni przed infuzją limfocytów T CD19.CAR
• Florid / ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD)
• Niekontrolowane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
• HIV-pozytywny
• Niekontrolowana ostra, zagrażająca życiu infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza
• Ciężka współistniejąca choroba (np. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca III-IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowana hiperlipidemia)
• Niestabilna dławica piersiowa i/lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Wszelkie wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe.

Następujące wyjątki NIE stanowią kryteriów wykluczenia:

• Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed włączeniem do badania wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany)
• Rak in situ szyjki macicy lub piersi leczony wyleczalnie bez cech nawrotu ≥ 3 lata przed badaniem
• CLL lub FL przekształcony w agresywnego chłoniaka z komórek B

• Pierwotny nowotwór, który jest w całkowitej remisji przez ≥ 5 lat

  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  • Nietolerancja substancji pomocniczych produktu komórkowego
  • Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u pacjenta z ALL w czasie badania przesiewowego nie jest kryterium wykluczającym, ale pacjenci ze statusem OUN 3 w badaniu klinicznym (d-14) nie kwalifikują się do transfuzji limfocytów T CD19.CAR
  • Udział w innym badaniu klinicznym w czasie screeningu

Grupa III (dzieci i młodzież z ALL):

• Następujące leki są wykluczone:

  • leki immunosupresyjne z wyjątkiem < 0,5 mg/d*kg masy ciała (m.c.) ekwiwalentu prednizolonu w czasie transfuzji limfocytów T CD19.CAR
  • Leczenie pomostowe/podtrzymujące, w tym chemio- i immunoterapię, należy przerwać ≥ 2 tygodnie przed leukaferezą, ale można je kontynuować między leukaferezą a limfodeplecją
• Chemioterapia dooponowa jest możliwa w dowolnym momencie, ale nie podczas limfodeplecji do 14 dni po transfuzji komórek T CD19.CAR
• Wszelkie DLI muszą zostać zakończone > 6 tygodni przed infuzją limfocytów T CD19.CAR
• Florid/ostra lub przewlekła GvHD
• Niekontrolowane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
• HIV-pozytywny
• Niekontrolowana ostra, zagrażająca życiu infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza
• Ciężka współistniejąca choroba (np. jakiekolwiek ograniczające życie zaburzenie genetyczne). Pacjenci z zespołem Downa nie będą wykluczeni.
• Wszelkie wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe.

Następujące wyjątki nie stanowią kryteriów wykluczenia:

• Chłoniak limfoblastyczny przekształcił się w ostrą białaczkę limfoblastyczną CD19+

• Pierwotny nowotwór, który jest w całkowitej remisji przez ≥ 5 lat

  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
  • Nietolerancja substancji pomocniczych produktu komórkowego
  • Aktywne zajęcie OUN w czasie badania przesiewowego nie jest kryterium wykluczenia, ale pacjenci ze statusem OUN 3 w badaniu klinicznym (d-14) nie kwalifikują się do transfuzji limfocytów T CD19.CAR
  • Udział w innym badaniu klinicznym w czasie screeningu