Niwolumab plus Relatlimab lub Ipilimumab w czerniaku z przerzutami stratyfikowanymi na podstawie ekspresji MHC-II

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.
• ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeciwciała anty-CTLA-4 lub anty-PD-1/PD-L1 w leczeniu uzupełniającym czerniaka, kwalifikują się, jeśli upłynęło > 6 miesięcy między ostatnią dawką leczenia uzupełniającego a rozpoczęciem tego badania — pod warunkiem, że nie ma historii zagrażającej życiu toksyczności związanej z takim wcześniejszym leczeniem lub jest mało prawdopodobne, aby taka toksyczność wystąpiła ponownie po zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalna wymiana po endokrynopatii).
• Pacjenci, którzy otrzymali terapię uzupełniającą interferonem i/lub inhibitorem BRAF i/lub inhibitorem MEK w ramach terapii uzupełniającej, mogą zostać włączeni do badania.

• Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa zdefiniowana w RECIST 1.1, po której można wykonać tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny.

  • Jeśli zmiana nowotworowa znajduje się na wcześniej napromienianym obszarze, uważa się ją za mierzalną/docelową zmianę tylko wtedy, gdy późniejsza progresja choroby w tej zmianie została udokumentowana co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii.

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole:

  • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi ≥ 75 000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0x górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) > 40 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 1).
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl).
  • AspAT (aminotransferaza asparaginianowa) i ALT (aminotransferaza alaninowa) ≤ 3,0 x GGN (≤ 5,0 x GGN u osób z przerzutami do wątroby)

• Dopuszczalny poziom troponiny ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole:

  • Troponina T (TnT) lub I (TnI) ≤ 2× ULN w placówce.
  • Pacjenci z poziomami TnT lub TnI od >1 do 2× ULN będą dopuszczani, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin będą ≤ 1x ULN.
  • Jeśli poziomy TnT lub TnI są >1 do 2 × ULN w ciągu 24 godzin, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie na podstawie uznania PI.
  • Jeśli nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć test.
  • Jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2x ULN, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie, na podstawie uznania PI.

• Ramię A: Skorygowany odstęp QT (QTc) metodą Fridericii (QTcF) oceniany na podstawie elektrokardiogramu (EKG) zakończonego ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia według protokołu

  • QTcF ≤ 480 ms

• Tkanka guza z biopsji lub resekcji uzyskana od zakończenia ostatniej terapii ogólnoustrojowej musi być dostępna do analizy statusu MHC-II i do analizy biomarkerów. Jeśli próbka nie jest dostępna lub jeśli ilość lub jakość tkanki jest niewystarczająca do uzyskania odpowiednich wyników, można wykonać dodatkową biopsję w celu analizy MHC-II. Pacjentów nie można włączyć do badania, jeśli nie jest znany MHC-II.
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed przyjęciem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole oraz musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji stosowania dopuszczalnej antykoncepcji (załącznik 4) od momentu podpisania zgody i przez 165 dni dni (24 tygodnie) po ostatniej dawce leczenia wskazanego w protokole.
• Mężczyzna zdolny do spłodzenia dzieci, który jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji stosowania dopuszczalnej antykoncepcji od momentu podpisania zgody i przez 225 dni (33 tygodnie) po przyjęciu ostatniej dawki leczenia wskazanego w protokole.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka.
• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami.
• Wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na LAG-3.
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody.
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody.
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes lub źle kontrolowane migotanie przedsionków).
  • wydłużenie odstępu QTc > 480 ms.
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca według klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle kontrolowana zakrzepica żył głębokich itp.).
  • Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia.
  • Historia dwóch lub więcej zawałów mięśnia sercowego LUB dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej.
  • Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii.
• Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych w ciągu roku poprzedzającego wyrażenie świadomej zgody.
• Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg prednizonu dziennie lub równoważne) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rejestracji. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce >10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), aktywnymi przerzutami do mózgu lub ogniskami przerzutowymi opon mózgowych. W przypadku osób z przerzutami do mózgu, które nie wykazują objawów, kwalifikują się do udziału w tym badaniu. Jeśli uczestnicy otrzymali leczenie przerzutów do mózgu i nie mają klinicznych dowodów na postępującą chorobę co najmniej 1 tydzień po zakończeniu leczenia przerzutów do mózgu i w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia wskazanego w protokole w tym badaniu, kwalifikują się do udziału W tym badaniu.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
• Każdy istotny stan zdrowia, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu lub naraziłyby go na niedopuszczalne ryzyko, gdyby wziął udział w badaniu, lub jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych ze studiów.
• Pacjenci z oczekiwaną długością życia < 6 miesięcy.
• Osoby otrzymujące jakiekolwiek inne badane lub standardowe leki przeciwnowotworowe.
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
• Więźniowie lub uczestnicy, którzy zostali uwięzieni niedobrowolnie.
• Uczestnicy przymusowo zatrzymani w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z uczestnikiem przed rejestracją w badaniu.