Wpływ nikotyny przezskórnej na hamowanie odpowiedzi na sygnały emocjonalne w schizofrenii

To badanie laboratoryjne na ludziach ma na celu przetestowanie hipotezy, że aktywacja nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR) w mózgu zmniejszy impulsywne zachowanie w odpowiedzi na negatywne bodźce emocjonalne w porównaniu z neutralnymi bodźcami emocjonalnymi. Ponieważ impulsywne działanie podczas negatywnych stanów nastroju jest silnie skorelowane z impulsywną agresją zarówno u osób zdrowych, jak i u osób ze schizofrenią (omówione poniżej), nadrzędnym, długoterminowym celem badaczy jest ustalenie, czy nAChR ogólnie, jak również określone podklasy nAChR mogą reprezentować nowe cele leczenia mające na celu ograniczenie impulsywnych zachowań agresywnych, stanowiących istotny problem zdrowia publicznego.

Nikotynowe receptory acetylocholiny to duża rodzina pobudzających, pentamerycznych, jonotropowych, bramkowanych ligandem kanałów jonowych zlokalizowanych w mózgu i pozostałej części ciała. Ich endogennym ligandem jest acetylocholina, jednak tę rodzinę definiuje wspólna aktywacja przez nikotynę. Co ciekawe, antyagresywne lub „spokojne” działanie nikotyny wykazano na wielu modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach i naczelnych innych niż ludzie, a liczne badania laboratoryjne na ludziach wykazują antyagresywne działanie nikotyny u ludzi. Laboratorium badaczy wykazało również, że ostre podanie nikotyny w stosunkowo niskich dawkach skutkuje redukcją zachowań agresywnych u myszy. Ponieważ nikotyna jest aktywna we wszystkich nAChR, badacze zbadali ten mechanizm dalej i stwierdzili, że alfa-7 nAChR w hipokampie były zarówno niezbędne, jak i wystarczające do serenicznego efektu nikotyny. Zgodnie z tymi odkryciami istnieją istotne dowody na to, że u ludzi redukcja sygnalizacji alfa-7 nAChR nasila agresywne zachowanie, w tym u osób z 15q13.3 zespół mikrodelecji, zaburzenie genetyczne wynikające z delecji regionu chromosomu 15 zawierającego gen kodujący alfa-7 nAChR. Badacze przełożyli również te odkrycia na ludzkie populacje kliniczne, stwierdzając ostatnio bezpieczeństwo i skuteczność transdermalnej nikotyny w zmniejszaniu agresji i drażliwości u młodych dorosłych z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Ta praca, wraz z innymi wcześniejszymi studiami przypadków u ludzi, wspiera celowanie w nAChR za pomocą transdermalnej nikotyny w celu zmniejszenia agresywnych zachowań.

Pośpiech jest konstruktem behawioralnym definiowanym jako tendencja do pochopnego działania w kontekście silnych pozytywnych lub negatywnych emocji i wyjaśnia duży stopień zmienności w rozwoju impulsywnej agresji u osób ze schizofrenią i innych populacji bez zaburzeń psychicznych. U pacjentów ze schizofrenią stopień parcia naglącego koreluje ze strukturalnymi i funkcjonalnymi zmianami w sieci neuronalnej obejmującej korę przedczołową i limbiczne/poznawcze obszary kontrolne mózgu. Szereg wcześniejszych badań podobnie wykazało impulsywność w kontekście negatywnych emocji, zwaną „negatywną pilnością”, korelującą z historią agresji, a także używaniem substancji i innymi ryzykownymi zachowaniami. Pośpiech jest cechą dziedziczną, którą można uznać za endofenotyp impulsywnej agresji.

Niedawne badania na ludziach dotyczyły związku między impulsywnością związaną z nastrojem (tj. pilność) i agresywne zachowanie za pomocą zadania Emotional Go/NoGo. To zadanie mierzy reagowanie lub wstrzymywanie się od odpowiedzi na bodźce wzrokowe o wartościowości neutralnej lub emocjonalnej (zwykle negatywnej) oraz kwantyfikuje czas reakcji i błędy popełnienia/pominięcia jako funkcję wartościowości bodźca. Korzystając z zadania Emotional Go/NoGo, Krakowski i in. badali zdrowe grupy kontrolne, pacjentów ze schizofrenią z historią przemocy lub bez niej oraz osoby niepsychotyczne z historią przemocy. We wszystkich grupach walencja emocjonalna miała istotny wpływ na popełnianie błędów. U pacjentów ze schizofrenią osoby z historią przemocy istotnie szybciej reagowały niewłaściwie na bodźce negatywne (tj. nie wstrzymywać odpowiedzi) niż pacjenci bez historii przemocy, podczas gdy obie grupy nie różniły się czasem reakcji na neutralne bodźce walencyjne. Inne badania wykazały również interakcję między wartościowością emocjonalną a błędami impulsywnymi w schizofrenii, a także związek między wartościowością emocjonalną, błędami impulsywnymi, historią przemocy i wiązaniem receptora 5-HT1B kory czołowej.

Podczas gdy badania badaczy na myszach sugerują bezpośredni wpływ stymulacji nAChR na agresję poprzez aktywację alfa-7 nAChR i są poparte wynikami przy użyciu przezskórnej nikotyny u ludzi, zgodnie z wiedzą badaczy żadne wcześniejsze badania nie badały bezpośrednio związku między celowanie farmakologiczne nAChR przy użyciu przezskórnej nikotyny i wpływ na impulsywność w kontekście sygnałów emocjonalnych u ludzi. Badacze zamierzają teraz bezpośrednio przetestować tę hipotezę za pomocą zadania Emotional Go/NoGo u osób ze schizofrenią i zdrowych osób z grupy kontrolnej, aby określić, czy przezskórna nikotyna poprawia zachowanie impulsywne i neuronalne korelaty w kontekście negatywnych i neutralnych wskazówek walencyjnych. Biorąc pod uwagę związek między impulsywnością a agresywnym zachowaniem, wyniki tego proponowanego badania będą silnie informować o przyszłych badaniach ukierunkowanych na nAChR w szerokim zakresie i bardziej szczegółowo na alfa-7 nAChR w celu zidentyfikowania nowych metod leczenia osób z ciężkimi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi zmagającymi się z uporczywą patologiczną impulsywną agresją.