Ograniczenia dietetyczne w chirurgii naczyniowej (DRIVeS)

Siarkowodór (H2S) okazał się kluczową gazową cząsteczką sygnalizacyjną odgrywającą rolę w wielu procesach, w tym w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym (IR), angiogenezie, rozroście błony wewnętrznej i mechanizmach przeciwzapalnych. Wydaje się nawet, że ma właściwości przeciwmiażdżycowe. Jednak gaz jest toksyczny z okresem półtrwania wynoszącym kilka minut i można go szybko utlenić. Ponadto do tej pory nie opracowano żadnych użytecznych klinicznie farmakologicznych dawców H2S. W artykule Cell z 2015 r. badacze powiązali znaczną regulację w górę endogennego H2S z krótkoterminową manipulacją spożyciem pokarmu przez ssaki: proste ograniczenie dietetyczne. Obecny projekt służy jako druga faza przyspieszonego przełożenia tego ważnego odkrycia na użyteczność kliniczną, która może znacząco wpłynąć na pacjentów naczyniowych na kilku poziomach: ochrona przed uszkodzeniem IR, przerostem błony wewnętrznej, zdarzeniami okołozabiegowymi, takimi jak udar, dysfunkcja serca i zawał mięśnia sercowego zawał (MI) i promowanie angiogenezy.

Przewlekłe ograniczenie białka i kalorii w diecie (PCR; zmniejszone spożycie pokarmu bez niedożywienia) jest znane z przedłużania długowieczności u wielu gatunków. PCR jest również uznanym podejściem mającym pozytywny wpływ na wydolność metaboliczną i odporność na wiele form ostrego stresu. Pomimo tych szeroko zakrojonych korzyści, potencjalne zastosowania kliniczne nigdy nie były uważane za wykonalne u ludzi ze względu na praktyczne trudności związane z dobrowolnym ograniczeniem żywności w połączeniu z założeniem, że korzyści wynikające z PCR wymagają długiego czasu. Niedawne badania przedkliniczne przeprowadzone przez wnioskodawców ujawniły szybki początek korzyści PCR przeciwko wywołanemu chirurgicznie urazowemu zapaleniu, urazom IR i fibroproliferacyjnej odpowiedzi naczyniowej na uraz u gryzoni. Mechanistycznie, szybkie zmiany fenotypu tkanki tłuszczowej i powiązanych profili adipokin wydają się leżeć u podstaw tych korzyści; ale kluczowym mediatorem wydaje się być endogenny H2S. Dziedzina ta jest więc gotowa do zastosowania klinicznego, a chirurgia naczyniowa oferuje optymalny stosunek ryzyka do korzyści dla translacji hipotezy PCR/H2S.

W ramach obecnego projektu badacze zakończą randomizowane, kontrolowane badanie, aby ocenić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów i mechanizmy biologiczne krótkoterminowej przedoperacyjnej diety PCR w porównaniu z normalną dietą ad libitum przez 4 dni przed planowaną dużą operacją naczyniową. Oba punkty końcowe odnoszą się do długoterminowego podstawowego celu naukowego polegającego na sprawdzeniu hipotezy, że krótkotrwała regulacja w górę endogennego H2S za pomocą przedoperacyjnego PCR w planowanych dużych operacjach poprawia wyniki kliniczne u ludzi. Po udanym badaniu pilotażowym diety PCR przeprowadzonym w szpitalu przed endarterektomią tętnicy szyjnej, zatytułowanym Krótkoterminowa endogenna regulacja w górę siarkowodoru (NCT03303534), badacze zamierzają teraz rozszerzyć badanie na dietę domową wśród różnych procedur chirurgii naczyniowej.

Osiemdziesięciu pacjentów poddanych endarterektomii tętnicy szyjnej, naprawie tętniaka aorty (otwartej i wewnątrznaczyniowej, jeśli planowane jest nacięcie pachwiny), otwartym zabiegom na tętnicach kończyn dolnych (pomosty, naprawa tętniaka, rekonstrukcje tętnic i pomostów), dużej amputacji kończyny dolnej (poniżej kolana i amputacji powyżej kolana) lub procedury otwartego dostępu do hemodializy w przypadku choroby objawowej lub bezobjawowej zostaną zrekrutowani i zapisani w szpitalu Brigham and Women's Hospital. Stosując randomizowany (3:2), równoległy schemat, pacjenci otrzymają albo dietę PCR (n=48; ScandiShake [dowolny z 4 smaków] zmieszany z mlekiem migdałowym, obliczaną indywidualnie dla całkowitej dziennej objętości w celu osiągnięcia 30% ograniczenia kalorycznego i 70% ograniczenie białka, w oparciu o masę ciała i poziom aktywności) lub kontynuacja rutynowej diety ad libitum (n=32). Codzienna aktywność fizyczna zostanie oceniona za pomocą kwestionariusza w celu określenia współczynnika aktywności dla dokładnych obliczeń ograniczeń kalorii. Pobór wody jest ad libitum dla obu kohort, a obie diety mogą być spożywane przez cały dzień i noc (z wyjątkiem dnia operacji). Pacjenci będą spożywać przydzieloną im dietę przez cztery dni poprzedzające operację do północy w dniu operacji, kiedy obie kohorty będą na czczo przed zabiegiem (zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi).