Zdrowie cholinergiczne po menopauzie (CHAMP) (CHAMP)

Mózg jest głównym celem krążących sterydów gonad, a zmiana poziomu hormonów po menopauzie może mieć wpływ na funkcjonowanie poznawcze. Szereg badań klinicznych i przedklinicznych powiązało steroidy gonadowe z funkcjami poznawczymi (np. 1,2) i postawiono hipotezę, że menopauza ma szkodliwy wpływ na funkcje poznawcze, który przewyższa oczekiwane skutki normalnego starzenia się. Podczas gdy menopauza powoduje starzenie reprodukcyjne, większość objawów menopauzy ma podłoże neurologiczne3. Jednak dowody na zmiany w funkcjonowaniu mózgu po menopauzie są niejednoznaczne. Niektóre badania wykazały, że wydajność poznawcza po menopauzie zmniejszyła się w takich dziedzinach, jak pamięć, uwaga, rozwiązywanie problemów i zdolności motoryczne w stosunku do poziomu sprzed menopauzy (np. 1,4,5). Aż 60% kobiet zgłosiło niepożądane zmiany pamięci w wieku średnim6. Inne badania nie wykazały zmian funkcji poznawczych po menopauzie (np. 7-9) i nie wszystkie kobiety odczuwają negatywny wpływ menopauzy na funkcje poznawcze10. Jednak kobiety są bardziej narażone na demencję w porównaniu z mężczyznami11, a wiele hipotez identyfikuje różnice między płciami w sterydach gonad i zmianach hormonalnych w okresie menopauzy jako związane z ryzykiem choroby Alzheimera (AD) i/lub demencji. Wyzwaniem w zrozumieniu roli utraty estrogenów w ryzyku AD jest długi czas opóźnienia między zmianami hormonalnymi w okresie menopauzy a klinicznymi objawami AD. Zatem określenie, w jaki sposób zmiany hormonalne po menopauzie są powiązane z ryzykiem AD, zmieni rachunek ryzyka dla kobiet po menopauzie w przyszłości. Ponadto procesy neurobiologiczne leżące u podstaw tego, jak zmiana środowiska hormonalnego w okresie menopauzy wpływa na funkcjonowanie mózgu, jakie czynniki są odpowiedzialne za indywidualne różnice w funkcjach poznawczych po menopauzie oraz jakie objawy związane z menopauzą wiążą się z ryzykiem wystąpienia demencji, nie są dobrze poznane.

Jednym z przypuszczalnych mechanizmów odpowiedzialnych za zmiany poznawcze po menopauzie jest wpływ zmniejszonego estradiolu na funkcjonowanie układów neuroprzekaźników wspierających funkcje poznawcze. Znaczenie interakcji układu estrogenowo-cholinergicznego dla funkcji poznawczych zostało wykazane w szeregu układów modelowych, od szczurów12 przez naczelne inne niż ludzie13 po ludzi14. Badacze wykazali, że interakcja estrogenu z układem cholinergicznym jest istotna dla funkcjonowania poznawczego u kobiet po menopauzie14-16. Nie wykazano jeszcze, w jaki sposób zmiana funkcjonowania układu cholinergicznego w wyniku menopauzy jest związana z objawami menopauzalnymi, które wpływają na funkcje poznawcze, a także biomarkery AD, takie jak amyloid, tau i neurodegeneracja. Są to ważne zależności, które należy zrozumieć i mogą prowadzić do indywidualnych profili ryzyka, które można zaobserwować na wcześniejszym etapie procesu starzenia, podczas gdy strategie leczenia i profilaktyki mogą być skuteczne.

Celem projektu jest zbadanie roli układu cholinergicznego w funkcjonowaniu poznawczym kobiet po menopauzie. Interakcję neuroprzekaźnika acetylocholiny z hormonami po menopauzie badamy od wielu lat14-16. W tych badaniach z intensywnymi schematami powtarzanych pomiarów, w których rozmiary próbek były stosunkowo małe, wyniki generalnie nie wykazały korzyści samej terapii estrogenowej dla funkcji poznawczych u normalnych kobiet po menopauzie. Jednakże, jeśli badacze wywołali tymczasowe upośledzenie układu cholinergicznego, korzystny wpływ estradiolu stał się oczywisty15 i był bardziej widoczny u młodszych kobiet po menopauzie w wieku 50-60 lat w porównaniu ze starszymi kobietami w wieku 70-8014. Ponadto badania te wykazały znaczną heterogeniczność indywidualnych odpowiedzi, przy czym około 50% kobiet wykazywało reakcje kompensacyjne lub upośledzone, co sugeruje indywidualne różnice w profilu ryzyka (patrz dane wstępne). Nie wykazano jeszcze, w jaki sposób wrażliwość układu cholinergicznego na tymczasową blokadę jest związana z objawami menopauzy i znanymi biomarkerami AD, które są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju AD lub jawnej demencji.

Badacze sugerują, że cholinergiczne leki antagonistyczne mogą być stosowane w celu ujawnienia wpływu menopauzy na funkcje poznawcze. Obniżona sprawność poznawcza podczas przejściowego „uszkodzenia” blokady cholinergicznej może być wskaźnikiem podatności na negatywne skutki odstawienia hormonów w mózgu i ryzyka związanego z wiekiem upośledzenia funkcji poznawczych i/lub demencji. Proponowane tutaj badanie będzie pierwszym, które powiąże wrażliwość cholinergiczną z biomarkerami neurodegeneracji i patologii AD. W szczególności badanie będzie badać wydajność pamięci roboczej i aktywację mózgu podczas prowokacji antagonistą cholinergicznym w porównaniu z placebo oraz zbadać, w jaki sposób czynniki związane z menopauzą, takie jak steroidy gonadalne, objawy autonomiczne, nastrój i sen, a także znane biomarkery związane z chorobą Alzheimera (np. wiek, subiektywne dolegliwości poznawcze, objętość hipokampa i podstawy przodomózgowia, beta amyloid i obciążenie tau) razem pozwalają przewidzieć, które kobiety mogą doświadczyć upośledzenia funkcji poznawczych podczas procedury prowokacji cholinergicznej.

Wyniki tego badania pogłębią zrozumienie mechanizmów opartych na neuroprzekaźnikach odpowiedzialnych za zmiany poznawcze po menopauzie oraz tego, w jaki sposób mogą one przewidywać dysfunkcje poznawcze w późnym wieku. Po zbadaniu neurobiologii leżącej u podstaw zmian poznawczych w okresie menopauzy, przyszłe badania mogą opracować strategie łagodzenia procesów patologicznych, które są wzmacniane przez zmiany hormonalne w okresie menopauzy.