Badania przesiewowe w kierunku choroby Fabry'ego u pacjentów z objawami żołądkowo-jelitowymi (GiFD)

Badanie przesiewowe w kierunku choroby Fabry'ego u pacjentów z rozpoznaniem choroby przewodu pokarmowego (GIT), tj. z rozpoznaniem nieinfekcyjnej choroby zapalnej jelit, w szczególności dyspepsji czynnościowej czy zespołu jelita drażliwego, jest projektem zaprojektowanym jako badanie pilotażowe Centrum Chorób Fabry'ego, Ogólny Szpital Uniwersytecki w Pradze oraz Centrum Kliniczne ISCARE Praga, skupione na poprawie diagnostyki i opieki nad pacjentami z chorobą Fabry'ego w Czechach.

Wprowadzenie Choroba Fabry'ego (Andersona-Fabry'ego) jest postępującą wielonarządową chorobą spichrzeniową sprzężoną z chromosomem X. Choroba spowodowana jest niedoborem enzymu alfa-galaktozydazy A. Wada enzymatyczna prowadzi do gromadzenia się substratu enzymatycznego w różnych typach tkanek. Dotknięte typy tkanek obejmują śródbłonek naczyniowy kilku narządów obejmujących nerki, serce, układ nerwowy i GIT. Nagromadzenie glikolipidów prowadzi do upośledzenia funkcji dotkniętych narządów i późniejszej ich niewydolności. Choroba jest sprzężona z chromosomem X i większość heterozygot płci żeńskiej ma łagodniejsze objawy lub choroba objawia się później w życiu niż u dotkniętego chorobą mężczyzny hemizygotycznego. Obciążenie chorobą jest łagodniejsze u kobiet ze względu na obecność drugiego chromosomu X.

Typowy obraz kliniczny może pojawić się u mężczyzn już w dzieciństwie. Początek jawnych klinicznie objawów objawia się napadami bólu neuropatycznego kończyn, a następnie wczesną manifestacją nadpotliwości i rozwojem zmian skórnych – angiokeratomy. U dotkniętych chorobą samców hemizygotycznych oznaki uszkodzenia nerek można wykryć już w drugiej dekadzie życia, co stanowi już znaczne uszkodzenie nerek prowadzące do ostatecznej niewydolności narządowej z koniecznością hemodializy lub przeszczepu nerki. Pojawiają się pierwsze objawy żołądkowo-jelitowe. Od trzeciej dekady życia zarówno mężczyźni, jak i kobiety mogą wykazywać objawy neurologiczne, takie jak zmiany w istocie białej oraz udar mózgu, głównie o charakterze niedokrwiennym. Zajęcie serca charakteryzuje się pogrubieniem ściany komory występującym w trzeciej dekadzie życia u mężczyzn i około 10 lat później u kobiet. Wynik może przypominać klasyczną sarkomeryczną kardiomiopatię przerostową w pełnym zakresie, w tym niedrożność drogi odpływu lewej komory. Pacjenci cierpią na duszności, zaburzenia rytmu serca i bóle w klatce piersiowej. U niektórych pacjentów inne klasyczne objawy i objawy choroby Fabry'ego mogą być całkowicie nieobecne, a pacjentów z dominującym lub wyłącznym zajęciem serca określa się czasami jako mających wariant sercowy.

Większość pacjentów z chorobą Fabry'ego zgłasza objawy żołądkowo-jelitowe biegunki, z częstymi napadami bólu brzucha i nasilonymi wzdęciami. Częstotliwość wypróżnień jest różna, najczęściej 4-6 razy dziennie, co pacjenci uważają za normę. Jednak częste są epizody ewakuacji ponad 8 razy dziennie. W przeciwieństwie do chorób zapalnych jelit, takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, w stolcu nie ma krwi ani śluzu. Z drugiej strony niektórzy pacjenci skarżą się na silne zaparcia. Pacjenci z chorobą Fabry'ego mogą być następnie monitorowani pod kątem niezakaźnego zapalenia jelit, dyspepsji czynnościowej lub zespołu jelita drażliwego.

Rozpoznanie choroby Fabry'ego opiera się na ocenie poziomu aktywności enzymu defektu w osoczu lub leukocytach u mężczyzn. U kobiet ten test jest mniej skuteczny, ponieważ poziom aktywności enzymu może osiągnąć poziom zbliżony do normalnego. Zatem sekwencjonowanie DNA genu GLA jest konieczne do postawienia diagnozy u większości kobiet. są diagnozowane na podstawie analizy DNA pod kątem mutacji odpowiedzialnej za niedobór enzymu. U kobiet Przed sekwencjonowaniem można zbadać poziom biomarkera lizo-Gb3, a stwierdzenie podwyższonego poziomu lizo-Gb3 powinno być ostatecznym wymogiem badań genetycznych.

Leczenie opiera się na enzymatycznej terapii zastępczej. W Europie dostępne są dwie zatwierdzone metody leczenia. Niedawno wprowadzono białka opiekuńcze, małe cząsteczki, które stabilizują wadliwy enzym α-galaktozydazę A i umożliwiają zwiększenie jego aktywności resztkowej.

Cel pracy Celem pracy jest skrining pacjentów w kierunku choroby Fabry'ego w ośrodkach medycznych skupiających pacjentów z rozpoznaniem idiopatycznej choroby zapalnej jelit w celu lepszego określenia częstości występowania tej choroby w Czechach.

Metodyka Jest to pierwsze badanie przesiewowe zorganizowane przez Centrum Chorób Fabry'ego we współpracy z oddziałami gastroenterologii. Centrum Kliniczne ISCARE Praga jest zaproszone do udziału. Celem badania jest pobranie próbek suchej plamki krwi wraz z podstawowym wywiadem chorobowym w kierunku chorób przewodu pokarmowego z badanej populacji co najmniej 500-800 pacjentów, u których rozpoznano idiopatyczne zapalenie jelit, niestrawność czynnościową lub zespół jelita drażliwego . Badanie zostało ocenione i zatwierdzone przez Wieloośrodkową Komisję Etyczną Ogólnego Szpitala Uniwersyteckiego w Pradze (EC General University Hospital w Pradze).

Do badania kwalifikowani są pacjenci obojga płci, którzy ukończyli 18 lat i nie ukończyli 60 lat. Inne kryteria włączenia obejmują wcześniejsze badanie i obserwację objawów GIT, zwykle wyżej wymienionych rozpoznań.

Podczas rutynowej kontroli ambulatoryjnej z palca pacjenta zostaną pobrane próbki 4 kropli krwi zgodnie z instrukcją. Alternatywnie, próbka krwi zostanie pobrana podczas innego rutynowego badania krwi. Ocena aktywności enzymów i/lub testy genetyczne zostaną przeprowadzone przez ARCHIMED Lie Science Laboratories GmbH (Austria). Zestawy suchej plamki krwi zostaną najpierw wysłane do Centrum Chorób Fabry'ego w II. Wewnętrznej Kliniki Kardiologii i Angiologii I Wydziału Lekarskiego oraz Uniwersyteckiego Ogólnokształcącego Szpitala Uniwersyteckiego, gdzie zostaną zanonimizowane i przesłane do przetwarzania. Jednocześnie lekarz prowadzący wypełni krótką ankietę dotyczącą podstawowych danych klinicznych pacjenta (wiek, płeć, objawy ze strony przewodu pokarmowego, inne objawy choroby Fabry'ego). Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu zostaną następnie zaproszeni do Centrum Chorób Fabry'ego w Ogólnym Szpitalu Uniwersyteckim w Pradze, gdzie zostanie rozważone specjalne leczenie zgodnie z obowiązującymi kryteriami ubezpieczenia zdrowotnego. Pacjenci nie otrzymują żadnej rekompensaty finansowej za udział w badaniu. Pacjenci zaproszeni do Centrum Chorób Fabry'ego otrzymają zwrot kosztów podróży.

Projekt jest badaniem pilotażowym. Jeśli zostaną zidentyfikowani pacjenci cierpiący na chorobę Fabry'ego, nastąpi ogólnokrajowe badanie przesiewowe.