Infigratynib przed operacją w leczeniu raka urotelialnego górnych dróg moczowych

Kryteria przyjęcia:

• Mają UTUC niskiego stopnia poddawane nefroureterektomii lub ureterektomii lub UTUC wysokiego stopnia i nie kwalifikują się do chemioterapii neoadiuwantowej cis-platyną z powodu chorób współistniejących (np. 49% prognoza ryzyka choroby nie ograniczonej do narządu za pomocą nomogramu klinicznego
• Przed włączeniem do badania należy dysponować odpowiednią tkanką biopsyjną do analizy mutacji, zgodnie z ustaleniami patologa prowadzącego badanie. Można wykorzystać każdą biopsję tkanki indeksu UTUC dostępną w ciągu 6 tygodni od rejestracji
• Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny >= 30 ml/min
• Mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Są w stanie przeczytać i/lub zrozumieć szczegóły badania i przedstawić pisemne dowody świadomej zgody zatwierdzone przez Institutional Review Board (IRB)/Niezależną Komisję Etyki (IEC)
• Wyzdrowienie z AE poprzednich ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych do poziomu wyjściowego lub stopnia 1, z wyjątkiem łysienia
• Są w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
• Są chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych
• Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) musi mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku. Kobieta nie może zajść w ciążę, jeśli przeszła sterylizację chirurgiczną (całkowite wycięcie macicy, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku) lub jeśli jest po menopauzie i nie miała żadnego rodzaju krwawienia miesiączkowego, w tym miesiączki, nieregularne krwawienia, plamienia itp. od co najmniej 12 miesięcy, z odpowiednim profilem klinicznym i brak innej przyczyny braku miesiączki (np. terapia hormonalna, wcześniejsza chemioterapia). WOCBP i mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP, muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji mechanicznej i drugiej formy wysoce skutecznej antykoncepcji (Grupa ds. Facylitacji Badań Klinicznych, 2014) podczas przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Alternatywnie, całkowita abstynencja jest również uważana za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny

Kryteria wyłączenia:

• Mieć historię innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry
  • Każdy inny nieleczony rak uznany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem progresji w okresie badania (taki jak rak prostaty niskiego lub pośredniego ryzyka)
  • Leczony leczony nowotwór złośliwy, który nie przewiduje nawrotu lub nie wymaga leczenia w trakcie badania
• Masz niekontrolowanego raka pęcherza moczowego. Pacjenci z rakiem pęcherza moczowego muszą mieć oczyszczony pęcherz z choroby przez przezcewkową resekcję przed rozpoczęciem leczenia i nie mogą wymagać leczenia ogólnoustrojowego
• Mieć jakiekolwiek inne schorzenie, które w ocenie badacza uniemożliwiłoby uczestnikowi udział w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego
• Posiadać aktualne dowody choroby/keratopatii rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatii pęcherzowej/pasmkowej, otarcia rogówki, zapalenia/owrzodzenia, zapalenia rogówki i spojówki, potwierdzone badaniem okulistycznym. Osoby z bezobjawowymi chorobami okulistycznymi ocenionymi przez badacza jako stwarzające minimalne ryzyko udziału w badaniu mogą zostać włączone do badania
• Mieć historię i/lub obecne dowody na rozległe zwapnienia tkanek, w tym między innymi tkanki miękkie, nerki, jelita, mięsień sercowy, układ naczyniowy i płuca, z wyjątkiem zwapniałych węzłów chłonnych, drobnych zwapnień miąższu płucnego i bezobjawowego zwapnienia naczyń wieńcowych
• mają zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie doustnego infigratynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego)
• Posiadać aktualne dowody endokrynologicznych zmian homeostazy wapniowo-fosforanowej, np. zaburzenia przytarczyc, przebyte wycięcie przytarczyc, liza guza, zwapnienie guza itp.
• Obecnie otrzymują leki, o których wiadomo, że są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 oraz leki zwiększające stężenie fosforu i/lub wapnia w surowicy. Pacjentom nie wolno przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, w tym karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu i prymidonu
• Spożyli grejpfruta, sok grejpfrutowy, hybrydy grejpfrutowe, granaty, gwiaździste owoce, pomelo, pomarańcze sewilskie lub produkty zawierające sok z tych owoców w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• stosowali leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i/lub są związane z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes (TdP) 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Zażyli amiodaron w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• obecnie stosują terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny lub bezpośrednich inhibitorów trombiny (np. argatroban) lub inhibitorów czynnika Xa (np. rywaroksaban), które są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Heparyna i/lub heparyny drobnocząsteczkowe lub bezpośrednie inhibitory trombiny i/lub inhibitory czynnika Xa, które nie są metabolizowane przez CYP3A4 (np. dabigatran, edoksaban) są dozwolone
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Płytki krwi < 100 000/mm^3 (75 x 10^9/l)
• Hemoglobina < 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że udokumentowano zespół Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) / aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy > 2,5 x GGN (AspAT i AlAT > 5 x GGN w przypadku zajęcia wątroby przez raka dróg żółciowych)
• Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny < 30 ml/min
• Poziom amylazy lub lipazy > 2,0 x GGN

• Mają nieprawidłową homeostazę wapniowo-fosforanową:

  • Fosfor nieorganiczny poza lokalnymi normami
  • Całkowite skorygowane stężenie wapnia w surowicy poza miejscowymi normami

• Mają klinicznie istotną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień >= 2 według New York Heart Association), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% lub miejscowa dolna granica normy określona w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub niekontrolowane nadciśnienie
  • Obecność Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5.0 lub nowsza >= 2 komorowe zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, bradykardia lub zaburzenia przewodzenia
  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego =< 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) > 470 ms (mężczyźni i kobiety)

    • Uwaga: Jeśli QTcF wynosi > 470 ms w pierwszym elektrokardiografii (EKG), należy wykonać łącznie 3 EKG w odstępie co najmniej 5 minut. Jeśli średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF wynosi =< 470 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
  • Znana historia wrodzonego zespołu długiego QT
• Miałeś niedawno (=< 3 miesiące) przemijający atak niedokrwienny lub udar