Zwiększanie właściwości brygatynibu u pacjentów z ALK+ NSCLC poprzez głębokie fenotypowanie

Kryteria przyjęcia:

1. W pełni świadoma pisemna zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE o ochronie danych osobowych) udzielone przez pacjenta
2. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat UWAGA: Nie ma danych wskazujących na szczególny rozkład płci. Dlatego pacjenci będą włączani do badania niezależnie od płci.
3. Potwierdzony histologicznie zaawansowany miejscowo (III stopień) i nie nadający się do leczenia leczniczego, tj. Operacja R0 lub ostateczna chemio-/radioterapia lub przerzuty (stadium IV) ALK+ NSCLC UWAGA: Dokumentacja przegrupowania ALK poprzez pozytywny wynik dowolnego testu ALK zatwierdzonego w Niemczech [tj. wynik dodatni dla co najmniej jednego z trzech kryteriów: immunohistochemia (IHC), NGS, fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH)] musi być dostępny na początku badania. Leczenie można rozpocząć już na podstawie wyniku lokalnego testu ALK+, ale kolejne centralne wykonanie biopsji wyjściowej w celu profilowania molekularnego m.in. określenie wariantu ALK i statusu TP53 powinno być możliwe dla wszystkich pacjentów.
4. Brak wcześniejszego leczenia ALK+ NSCLC z przerzutami, w tym leczenia inhibitorami ALK. Jednak 1 lub 2 cykle chemioterapii oraz napromienianie mózgu przed włączeniem do badania będą dozwolone.
5. Co najmniej 1 mierzalna (tj. docelowa) zmiana na RECIST v1.1
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Mają odpowiednią funkcję narządów, określoną przez:

   • Bilirubina całkowita ≤1,5x górna granica normy (GGN) (<3x GGN, jeśli występuje choroba Gilberta)
   • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥30 ml/min/1,73 m2 (obliczone za pomocą Modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD) lub innego zatwierdzonego wzoru, patrz Załącznik 13.4)
   • Aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa ≤2,5x GGN UWAGA: ≤5x GGN jest dopuszczalne, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.
   • Lipaza w surowicy ≤1,5x GGN
   • Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l
   • Hemoglobina ≥9 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 x 109/l
8. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych procedur wizyt i badań
9. Pacjent chętny do udziału w towarzyszącym programie badawczym
10. Podczas badania przesiewowego musi być możliwe pobranie aktualnej biopsji. UWAGA: Dla każdego pacjenta musi być dostępny bloczek tkanki guza utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) do oceny biomarkerów. Odpowiednie są biopsje wycinające, nacinające lub gruboigłowe, podczas gdy aspiracje cienkoigłowe są niewystarczające.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed randomizacją. Kobiety nie mogą karmić piersią.

12. Pacjentki, które:

    • są po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
    • są chirurgicznie sterylne, LUB
    • jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznej niehormonalnej antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzą się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego.

Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

• wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB
• zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia lub obecność na początku badania śródmiąższowej choroby płuc, polekowego zapalenia płuc lub popromiennego zapalenia płuc

2. Niekontrolowane nadciśnienie, definiowane jako nadciśnienie leczone* lekami przeciwnadciśnieniowymi ORAZ ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg (skurczowe) lub ≥ 100 mmHg (rozkurczowe) w powtarzanych pomiarach. Nieleczone podwyższone ciśnienie tętnicze nie jest kryterium wykluczającym i powinno być odpowiednio dostosowane.

   *Uwaga: W przypadku leczenia należy zastosować co najmniej 3 leki przeciwnadciśnieniowe z zamiarem opanowania choroby nadciśnieniowej

3. Leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami cytochromu P-450 (CYP) 3A, silnymi induktorami CYP3A lub umiarkowanymi induktorami CYP3A lub leczenie dowolnymi eksperymentalnymi ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi, chemioterapią lub radioterapią (z wyjątkiem radiochirurgii stereotaktycznej lub stereotaktycznej radioterapii ciała) w ciągu 14 dni od randomizacja
4. Leczenie przeciwnowotworowymi przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 30 dni od randomizacji
5. Duża operacja w ciągu 30 dni od randomizacji. Dozwolone są drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak umieszczenie cewnika lub biopsje minimalnie inwazyjne.
6. Obecna kompresja rdzenia kręgowego (objawowa lub bezobjawowa) wykryta w obrazowaniu radiograficznym. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych bez ucisku pępowiny są dopuszczeni.

7. Znacząca lub niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa, zdefiniowana w następujący sposób:

   • Jeśli w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił ostry zawał mięśnia sercowego, należy udokumentować pomyślną reperfuzję, a pacjent musi być wolny od objawów
   • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (tj. wyraźne ograniczenie aktywności z powodu objawów, nawet podczas mniej niż zwykłej aktywności, np. chodzenie na krótkie odległości (20-100 m). Wygodne tylko w spoczynku) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
   • Każda klinicznie istotna arytmia komorowa w wywiadzie, zdefiniowana jako częstoskurcz komorowy (VT), migotanie komór (VF) lub zatrzymanie krążenia
8. Incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
9. Zespół złego wchłaniania lub inna choroba lub stan żołądkowo-jelitowy, który może wpływać na wchłanianie badanego leku po podaniu doustnym
10. Aktywna ciężka lub niekontrolowana przewlekła infekcja, w tym między innymi konieczność dożylnego podawania antybiotyków przez ponad 2 tygodnie
11. Historia zakażenia wirusem HIV. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku historii.
12. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy) lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku historii.
13. Każdy poważny stan medyczny lub choroba psychiczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
14. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na brygatynib lub inne TKI lub ich substancje pomocnicze
15. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem
16. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu firmy Takeda, jak i personelu sponsora i ośrodka badawczego)
17. Pacjent, który może być zależny od sponsora, ośrodka lub badacza
18. Pacjent, który został umieszczony w zakładzie karnym lub przymusowo umieszczony w zakładzie karnym na mocy orzeczenia sądu lub władz [zgodnie z krajową ustawą o produktach leczniczych (Arzneimittelgesetz, AMG)]
19. Pacjenci, którzy nie mogą wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego i w związku z tym nie mogą sformułować racjonalnej intencji w świetle faktów [wg krajowego AMG]
20. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

22. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN (miąższowego lub opon mózgowo-rdzeniowych) podczas badania przesiewowego lub bezobjawową chorobą wymagającą zwiększania dawki kortykosteroidów w celu opanowania objawów w ciągu 7 dni przed randomizacją.

    UWAGA: Jeśli u pacjenta wystąpią nasilenie objawów neurologicznych lub przedmiotowych z powodu przerzutów do OUN, pacjent musi zakończyć leczenie miejscowe i być stabilny neurologicznie (bez konieczności zwiększania dawki kortykosteroidów lub stosowania leków przeciwdrgawkowych) przez 7 dni przed randomizacją.

23. Rzadko dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy