Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo iniekcji toripalimabu w leczeniu nawracającego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, u którego nie powiodło się co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia i są swoistymi markerami dodatnimi

1. Pacjenci dobrowolnie biorą udział w tym badaniu po uzyskaniu pełnej świadomej zgody i podpisują pisemny formularz świadomej zgody; 2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat w chwili podpisania świadomej zgody; 3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego; 4. Progresja choroby po co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia nawracającego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego:

1. Leczenie pierwszego rzutu musi być schematem skojarzonym dwóch lub więcej leków chemioterapeutycznych i następuje progresja choroby; lub przerzuty odległe lub wznowa miejscowa w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu radykalnej chemioterapii neoadjuwantowej lub chemioterapii uzupełniającej (lub chemioradioterapii) opartej na skojarzonej chemioterapii opartej na związkach platyny, co można uznać za progresję po leczeniu pierwszego rzutu;
2. Leczenie drugiego rzutu obejmuje między innymi chemioterapię, terapię antyangiogenną i następuje progresja choroby;
3. Pacjenci, o których wiadomo, że są HER2-dodatni, wymagają leczenia zatwierdzonymi ukierunkowanymi lekami anty-HER2.
4. Odstęp między zakończeniem leczenia ogólnoustrojowego a pierwszym podaniem badanego leku wynosi co najmniej 4 tygodnie (okres wypłukiwania doustnych leków zawierających fluorouracyl wynosi 2 tygodnie); 5. Można dostarczyć poprzednie próbki guza lub świeże próbki z biopsji tkanki guza, a laboratorium centralne potwierdziło pozytywny wynik któregokolwiek z następujących biomarkerów:

1) PD-L1 dodatni: zdefiniowany jako pozytywny wynik barwienia PD-L1 przy dowolnej intensywności w ≥5% komórek nowotworowych (TC) lub ≥10% komórek odpornościowych (IC); 2) Wirus Epsteina-Barra (EBV) dodatni: zdefiniowany jako dodatni dla hybrydyzacji in situ małego RNA kodowanego przez EBV (EBER-ISH); 3) Wysokie obciążenie mutacją guza (TMB-H): tkanki guza zostaną wykryte przez sekwencjonowanie całego egzomu (WES), przy obciążeniu mutacją guza ≥12 Muts/Mb; 4) Wysoka niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H): Tkanka guza jest testowana przez sekwencjonowanie całego egzomu (WES) w celu potwierdzenia pozytywnego wyniku MSI-H; 6. co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny RECIST 1.1; 7. oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące; 8. Zgodnie z kryteriami Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Rozdział 11.2 Załącznik 2) ocena stanu sprawności wynosi 0 lub 1; 9. Dobra funkcja narządów:

1. Hematologia (brak transfuzji krwi lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii i trombopoetyny 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku) Liczba neutrofili ≥1,5 × 109/l; liczba trombocytów ≥100×109/l; Hemoglobina ≥90 g/l;
2. Czynność nerek Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub Klirens kreatyniny obliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta (rozdział 11.6, załącznik 6) lub praktyki w ośrodku ≥50 ml/min;
3. Czynność wątroby Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN lub ≤3 x GGN (pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta); ALT/AST≤3 x GGN (bez przerzutów do wątroby) lub ≤5 x GGN (w przypadku przerzutów do wątroby); Fosfataza alkaliczna ≤3 x GGN (bez przerzutów do wątroby i kości) lub ≤5 x GGN (w przypadku przerzutów do wątroby lub kości); albumina ≥30 g/l;
4. Czynność krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN.

10. Zdarzenia niepożądane i/lub powikłania spowodowane jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, w tym chirurgią lub radioterapią, zostały w pełni złagodzone i muszą być złagodzone do stopnia 0 lub 1 [zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 5.0)]; z wyjątkiem łysienia/przebarwień dowolnego stopnia i długotrwałej toksyczności spowodowanej innymi metodami leczenia, której nie można naprawić i która nie wpływa na podawanie badanego leku/przestrzeganie zaleceń i bezpieczeństwo pacjenta w ocenie badacza; 11. W ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki kobiety w wieku rozrodczym muszą potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas stosowania badanego leku i w ciągu 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Kobieta w wieku rozrodczym w niniejszym protokole jest zdefiniowana jako dojrzała płciowo kobieta, która:

1. Brak histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników,
2. Spontaniczna menopauza nie trwa 24 kolejnych miesięcy (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym i nie wyklucza płodności) (tj. miesiączka w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas stosowania badanego leku i w ciągu 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria wyłączenia:

1. Z patologicznie rozpoznanym rakiem płaskonabłonkowym lub mięsakiem lub rakiem niezróżnicowanym żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego;
2. Pacjenci ze zmianami martwiczymi, u których badacz ocenił ryzyko masywnego krwotoku;
3. Objawowy ucisk rdzenia kręgowego lub nieleczeni pacjenci, u których można spodziewać się objawów ucisku rdzenia kręgowego; lub w przypadku wcześniej zdiagnozowanego i leczonego ucisku rdzenia kręgowego nie ma dowodów na to, że choroba jest stabilna klinicznie przez ≥4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku; 1) Chorzy z bezobjawowym uciskiem rdzenia kręgowego wskazanym w badaniach obrazowych, który przez specjalistów oceniany jest jako stabilny, chyba że leczenie ucisku rdzenia kręgowego nie jest wymagane czasowo;
4. Źle kontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające regularnego drenażu;
5. Towarzyszą mu ciężkie przerzuty do otrzewnej, objawiające się głównie: klinicznie istotną niedrożnością jelit; umiarkowana do dużej ilość wodobrzusza; lewatywa z baru ujawniła zwężenie jelita cienkiego;
6. Źle kontrolowany ból związany z guzem; 1) W przypadku pacjentów wymagających leków przeciwbólowych przed wzięciem udziału w badaniu należy stosować stabilną dawkę; 2) Objawowe zmiany nadające się do radioterapii paliatywnej (np. przerzuty do kości lub przerzuty prowadzące do uszkodzenia nerwów) powinny być leczone przed włączeniem; 3) Przed włączeniem do badania należy rozważyć miejscowe leczenie bezobjawowych zmian przerzutowych, które mogą powodować upośledzenie czynnościowe lub nieuleczalny ból z powodu dalszego wzrostu (np. aktualne przerzuty nadtwardówkowe niezwiązane z uciskiem rdzenia kręgowego);
7. Czynne lub nieleczone przerzuty do OUN stwierdzone za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badania przesiewowego i wcześniejszej oceny obrazowej; 1)Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do OUN, u których badanie obrazowe wykazało stabilność przez ≥4 tygodnie w okresie przesiewowym i przerwali ogólnoustrojową terapię hormonalną (prednizon lub inne hormony o równej skuteczności w dawce > 10 mg/dobę) przez ≥4 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku mogą uczestniczyć w badaniu;
8. Pacjenci z rakowatym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie;

9. Pacjenci, u których utrata masy ciała przekroczyła 10% w ciągu 2 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody;

   Kryteria wykluczenia dla współistniejących innych chorób lub współistniejących stanów:

10. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi z wyjątkiem raka żołądka (z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego leczonego radykalnie, raka przewodowego in situ leczonego radykalnie) w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem badanego leku;
11. W ciągu 28 dni przed podaniem pierwszego badanego leku są inne poważne operacje z wyjątkiem diagnozy raka żołądka lub oczekuje się, że w trakcie badania zostaną przeprowadzone duże operacje, chyba że badacze i specjaliści ocenią, że w pełni wyzdrowiali po powikłaniach poważnej operacji;
12. Klinicznie istotne podstawowe schorzenia (np. duszność, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, źle kontrolowana cukrzyca, aktywna lub źle kontrolowana infekcja, nadużywanie narkotyków lub alkoholu lub zaburzenia psychiczne), które w opinii badacza mogą wpływać na podawanie badanego leku i zgodność z protokołem ;
13. Obecność ciężkich zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym otępienia i napadów padaczkowych;
14. mają neuropatię obwodową stopnia ≥2 wg NCI-CTCAE;
15. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią;
16. Pacjenci z poważnymi chorobami sercowo-naczyniowymi, takimi jak choroba serca w klasie czynnościowej II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) (patrz rozdział 11.5 Załącznik 5), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku, źle kontrolowana arytmia lub niestabilna dławica piersiowa;

1) Pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą być leczeni optymalnym stabilnym schematem medycznym według uznania lekarza prowadzącego, po konsultacji z kardiologiem, odpowiedni;

Kryteria wykluczenia leku:

17. Wcześniejsza nadwrażliwość na inne przeciwciała monoklonalne lub którykolwiek składnik toripalimabu do wstrzykiwań (JS001); 18. wcześniejsze leczenie ukierunkowane na receptor PD-1 lub jego ligand PD-L1 lub receptor białka 4 związanego z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA4); 19. Uczestniczyli lub planowali uczestniczyć w innych badaniach interwencyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.

20. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem lub IL-2) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszym podaniem badanego leku; 21. Otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy (> 10 mg/dobę równoważne prednizonowi) lub inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe czynnika martwicy [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podawanie leku badanego;

1. Dozwolone są miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy;
2. Pacjenci otrzymujący doraźnie niskie dawki ogólnoustrojowych środków immunosupresyjnych (np. pojedyncza dawka deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni po omówieniu i zatwierdzeniu przez monitora medycznego;
3. Pacjenci, którzy wymagają wyjściowej i kontrolnej oceny guza MRI/CT, ​​mogą stosować profilaktykę sterydami, jeśli wcześniej mieli reakcje alergiczne na dożylne środki kontrastowe.
4. Dozwolone są wziewne kortykosteroidy w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon) w niedociśnieniu ortostatycznym oraz kortykosteroidy w małych dawkach w leczeniu podtrzymującym niedoczynności kory nadnerczy;

Kryteria wykluczenia ze szczególnego statusu immunologicznego:

22. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym m.in. myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, mnoga stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych (patrz rozdział 11.7, dodatek 7, aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę chorób autoimmunologicznych);

1. Do tego badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, przyjmujący stałe dawki zastępczego hormonu tarczycy;
2. Do tego badania kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1 kontrolowaną za pomocą stabilnego schematu leczenia insuliną; 23. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego; 24. Wszelkie żywe szczepionki (np. szczepionki przeciwko chorobom zakaźnym, takie jak szczepionka przeciw grypie, szczepionka przeciw ospie wietrznej itp.) w ciągu 4 tygodni (28 dni) przed pierwszym podaniem badanego leku; 25. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (diagnoza kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań obrazowych, a także testy na gruźlicę zgodnie z lokalną rutyną medyczną), wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (pozytywne przeciwciała HIV);

1) Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg+) i/lub przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb+) muszą przejść test kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA HBV) wirusa zapalenia wątroby typu B. Jeśli liczba kopii HBV DNA wynosi ˂1000 cps/ml lub jest mniejsza niż dolna granica wykrywalności w ośrodku badawczym, pacjenci mogą wziąć udział w tym badaniu; 2) Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV Ab+) muszą przejść test HCV RNA i kwalifikują się do tego badania tylko wtedy, gdy mają ujemny wynik HCV RNA (zdefiniowany jako poniżej dolnej granicy wykrywalności w ośrodku badawczym) ); 26. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, polekowego zapalenia płuc, zorganizowanego zapalenia płuc (tj.