PANitumumab REchallenge, a następnie REgorafenib w porównaniu z odwrotną sekwencją (PARERE)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat.
• Pisemna świadoma zgoda na analizy molekularne.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie CRC.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST1.1
• ECOG PS ≤ 1.
• mCRC wcześniej leczony z powodu choroby przerzutowej fluoropirymidyną, oksaliplatyną, irynotekanem i antyangiogennymi przeciwciałami monoklonalnymi (bewacyzumabem lub afliberceptem) lub nie brani pod uwagę jako kandydaci do leczenia.
• Status wt RAS (kodony 12, 13, 59, 61, 117 i 146 genów KRAS i NRAS) i BRAF (mutacja V600E) pierwotnego CRC lub powiązanych przerzutów (ocena lokalnego laboratorium).
• Wcześniejsza terapia pierwszego rzutu zawierająca anty-EGFR dająca przynajmniej częściową odpowiedź lub stabilizację choroby ≥ 6 miesięcy.
• Od zakończenia podawania anty-EGFR pierwszej linii do badania przesiewowego upłynęły co najmniej 4 miesiące.
• Co najmniej jedna linia leczenia między zakończeniem podawania anty-EGFR pierwszego rzutu a badaniem przesiewowym.
• Dostępność próbki osocza do płynnej biopsji w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• RAS (kodony 12, 13, 59, 61, 117 i 146 genów KRAS i NRAS) i BRAF (mutacja V600E) status wt ct-DNA podczas skriningu (ocena centralnego laboratorium za pomocą testu mutacji IdyllaTM ctKRAS-NRAS-BRAF) .
• Pisemna świadoma zgoda na badane leczenie i procedury.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Dostępność archiwalnej tkanki guza (guza pierwotnego i przerzutów lub co najmniej jednego z dwóch) do analizy biomarkerów.
• Dostępność próbek biologicznych do translacyjnych analiz molekularnych.
• Neutrofile ≥1,5 x 109/l, płytki krwi ≥100 x 109/l, Hgb ≥ 9 g/dl.
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (UNL), AspAT (SGOT) i/lub ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL (lub <5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby), fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x UNL ( lub <5 x UNL w przypadku przerzutów do wątroby).
• Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min lub kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x UNL.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi podczas wizyty wyjściowej. W tym badaniu kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy, są sterylne po zabiegach chirurgicznych lub nieaktywne seksualnie. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej . Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający.
• Uczestniczki i ich partnerzy muszą chcieć unikać ciąży w trakcie badania i do 8 tygodni po ostatnim leczeniu próbnym. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą zatem być chętni do stosowania odpowiedniej antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza (barierowy środek antykoncepcyjny lub doustna antykoncepcja).
• Wola i zdolność do przestrzegania protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie regorafenibem.
• Radioterapia w dowolne miejsce w ciągu 4 tygodni przed badaniem.
• Nieleczone przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego lub pierwotne guzy mózgu.
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze i wcześniejszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie.
• Klinicznie istotne (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, na przykład incydenty naczyniowo-mózgowe (≤6 miesięcy), zawał mięśnia sercowego (≤6 miesięcy), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA), poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający interwencji chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
• Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa ≥ 4. stopnia wg NCI CTCAE.
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem.
• Inne współistniejące nowotwory złośliwe lub nowotwory rozpoznane w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego lub raka szyjki macicy in situ.
• Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania lub niemożność przyjmowania leków doustnych.
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub nadwrażliwość na jakikolwiek inny składnik badanych leków.
• Wszelkie leki towarzyszące przeciwwskazane do stosowania z lekami próbnymi zgodnie z informacjami o produkcie firm farmaceutycznych.
• Rozpoznanie śródmiąższowego zapalenia płuc lub zwłóknienia płuc.
• Czynne, niekontrolowane zakażenia lub inne istotne klinicznie choroby współistniejące stanowiące przeciwwskazanie do podawania panitumumabu i regorafenibu.
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub 2 okresy półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego lub bez testu ciążowego na początku badania. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety (w wieku rozrodczym) niechętni do stosowania antykoncepcji (barierowej metody antykoncepcji lub doustnej antykoncepcji) podczas badania i do 8 tygodni po ostatnim leczeniu próbnym.