Badanie Anlotynibu Plus Sintilimabu w leczeniu zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) rozpoznanie raka płaskonabłonkowego przełyku (z wyłączeniem raka gruczolakokomórkowego typu mieszanego)
• U pacjentów poddawanych chemioterapii ogólnoustrojowej pierwszego rzutu (która może obejmować taksany, platynę i fluorouracyl) progresja. W przypadku równoczesnej radykalnej chemioradioterapii, terapii neoadjuwantowej/adiuwantowej (chemioterapii lub chemioradioterapii), jeśli w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wystąpi progresja choroby, należy to potraktować jako niepowodzenie leczenia pierwszego rzutu.（Uwaga: Uwzględniono pacjentów z zaawansowanymi lub nawrotowymi zmianami niedocelowymi, u których nastąpiła ponowna progresja po samej radioterapii. Leczenie paliatywne zmian miejscowych (zmian niecelowych) trwało ponad 2 tygodnie.）
• Co najmniej jedna mierzalna/możliwa do oceny zmiana według RECIST v1.1 (Narząd jamisty, taki jak przełyk, nie może być używany jako mierzalna zmiana). A mierzalne zmiany nie powinny być poddane leczeniu miejscowemu, takiemu jak radioterapia (zmiana zlokalizowana w obszarze poprzedniej radioterapii, jeśli potwierdzono jej postęp i spełnia standard RECIST 1.1, może być również wykorzystana jako zmiana docelowa).
• 18 ~ 80 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
• Pacjenci, którzy mogą dostarczyć próbki histologiczne do oceny patologicznej.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.

• Główne narządy funkcjonują normalnie, to znaczy spełnione są następujące kryteria:

  (1) Rutynowe badanie krwi:

  1. HB≥90g/L;
  2. ANC ≥ 1,5 × 109/L;

  3. PLT ≥ 80 × 109/L. (2) Badanie biochemiczne:

     1. TBIL ≤ 1,5 GGN
     2. AlAT i AspAT ≤ 2,5 GGN
     3. Cr w osoczu ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 60ml/min
     4. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (50%)
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie i stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna, środek antykoncepcyjny i prezerwatywa) przez cały okres leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badania; wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu powinien być ujemny przed włączenia do badania；Uczestnicy płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie i stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badania.
• Pacjenci powinni wziąć udział w badaniu dobrowolnie i podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy mieli lub cierpieli na inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry i powierzchownego guza pęcherza moczowego [ta (guz nieinwazyjny), tis (rak in situ) i T1 ( guza naciekającego błonę podstawną)] i tych, które rozwijały się szybko w ciągu 3 miesięcy.
• Pacjenci z historią perforacji i/lub przetoki w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym lekiem.
• Pacjenci z dużym ryzykiem krwawienia lub perforacji z powodu widocznej inwazji sąsiednich narządów (aorty lub tchawicy) zmiany przełykowej lub pacjenci, u których powstały przetoki.

• Otrzymałeś którykolwiek z następujących zabiegów:

  1. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie sindilimabem lub inną immunoterapię przeciwko PD-1/PD-L1.
  2. Pacjenci, którzy brali udział w badaniach klinicznych innych leków w ciągu czterech tygodni.
  3. Wprowadź inne badanie kliniczne, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub interwencyjne badanie kliniczne.
  4. Otrzymać ostatnią dawkę leczenia przeciwnowotworowego (w tym radioterapii itp.) w ciągu ≤ 4 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku.
  5. pacjent stosuje leki immunosupresyjne lub systemową terapię hormonalną w celu immunosupresji (dawka prednizonu >10 mg/dobę) i kontynuuje stosowanie w ciągu 2 tygodni poprzedzających włączenie, z wyjątkiem stosowania kortykosteroidów w miejscowym zapaleniu przełyku i profilaktyce alergii, nudności i wymioty. W przypadku braku aktywnych chorób autoimmunologicznych dopuszcza się kortykosteroidy wziewne lub miejscowe oraz zastąpienie kortykosteroidów terapeutyczną dawką prednizonu większą niż 10 mg/dobę.
  6. Pacjenci, którzy zostali zaszczepieni szczepionką przeciwnowotworową lub szczepionką żywą w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
  7. Pacjent przeszedł poważną operację lub ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku.
• Historia niedoboru odporności, w tym dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV lub innej nabytej, wrodzonej choroby niedoboru odporności lub historia przeszczepu narządu.
• Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciła do ≤ NCI CTC AE v5.01 (z wyjątkiem łysienia) ani do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia.
• Uczulenie na przeciwciała monoklonalne i anlotynib
• Pacjenci ze znacznym niedożywieniem. Jeśli pacjent otrzymuje dożylny wlew roztworu odżywczego lub wymaga hospitalizacji w celu leczenia w postaci ciągłego wlewu, należy go wykluczyć. Przed randomizacją można włączyć pacjentów z dobrą kontrolą odżywiania przez ponad 28 dni.

• Do pacjentów z jakąkolwiek ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą należą:

  1. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg).
  2. Z niedokrwieniem mięśnia sercowego lub zawałem mięśnia sercowego, arytmią (w tym QTc ≥ 480 ms) i ≥ 2 zastoinową niewydolnością serca (klasyfikacja NYHA).
  3. Poważna lub niekontrolowana choroba lub aktywna infekcja (zakażenie ≥ NCI CTC AE V5.02), które zdaniem naukowców zwiększy ryzyko związane z udziałem w badaniu, dostarczaniem leku lub wpłynie na zdolność pacjentów do przyjmowania badanego leku.
  4. Niewydolność nerek wymaga hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  5. Zła kontrola glikemii u chorych na cukrzycę (FBG > 10mmol/L).
  6. Rutynowe badanie moczu wykazało, że białko w moczu było ≥ 2+, a białko w 24-godzinnym moczu było większe niż 1,0 g.
  7. Pacjenci z padaczką i potrzebują leczenia.
• 4 tygodnie przed zapisem; wszelkie miejsca krwawienia stopnia ≥3 wg NCI CTC AE, takie jak niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania.
• Pacjenci, u których w ciągu 3 miesięcy wystąpiła zakrzepica tętniczo-żylna, taka jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
• Pacjent ma jakąkolwiek czynną chorobę autoimmunologiczną (m.in.: śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy; pacjenci z bielactwem; całkowita remisja astmy w dzieciństwie, może być uwzględniona każda interwencja po dorosłej, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy leczonej stabilną dawką hormonu tarczycy i cukrzycy typu 1 leczonej stabilną dawką insuliny.
• Pacjent ma historię śródmiąższowej choroby płuc (z wyjątkiem popromiennego zapalenia płuc bez terapii hormonalnej) i niezakaźnego zapalenia płuc.
• Pacjenci z czynnym zakażeniem gruźlicą płuc stwierdzonym na podstawie wywiadu lub badania tomografii komputerowej lub z wywiadem czynnego zakażenia gruźlicą płuc w ciągu jednego roku przed włączeniem do badania lub z wywiadem czynnego zakażenia gruźlicą płuc ponad rok temu, ale bez regularnego leczenia;
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV-DNA ≥ 104 liczba kopii/ml lub 2000 IU/ml) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, a HCV-RNA jest wyższy niż dolna granica wykrywalności metody analitycznej).
• Według oceny badacza istnieją inne czynniki, które mogą spowodować, że osoba badana będzie zmuszona do przerwania badania, takie jak: cierpienie na inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, poważne nieprawidłowości laboratoryjne, czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub gromadzenie danych eksperymentalnych
• Wiadomo, że istnieją objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.