Projekt Synapsa

Utrata synaptyczna jest główną cechą objawowej AD. I odwrotnie, obfitość synaps może nadawać odporność na pogorszenie funkcji poznawczych w obecności patologii AD. Cechami definiującymi patologię AD są blaszki amyloidowe i splątki neurofibrylarne, a ich obecność i rozmieszczenie można oszacować przestrzennie in vivo za pomocą amyloidu i tau PET. Chociaż te biomarkery mogą informować o stopniu i lokalizacji patologii, nie zapewniają one wskaźnika ich wpływu na kolokację lub rozległe uszkodzenia neuronów w sieci, w tym gęstość synaptyczną.

SV2A jest wszechobecny w synapsach, a możliwość oceny SV2A in vivo może stanowić bezpośredni wskaźnik stanu synaptycznego. Takie informacje miałyby duże znaczenie dla oceny stopnia utraty synaptycznej lub odwrotnie, obfitości synaptycznej w kontinuum AD i mogą potencjalnie poprawić precyzję prognostyczną. Radioligand PET [C-11]UCB-J jest markerem SV2A.

Nadrzędnym celem tego projektu jest wykorzystanie [C-11]UCB-J do uzyskania informacji przestrzennych na temat obfitości synaps neuronalnych i informowania o postępie choroby. Badacze proponują zbieranie podłużnego amyloidu, tau i SV2A PET u uczestników ADRC i WRAP Wisconsin we wszystkich stadiach klinicznych AD, w tym z ujemnym biomarkerem bez zaburzeń poznawczych, z dodatnim biomarkerem bez zaburzeń poznawczych, MCI i otępieniem spowodowanym AD.

• Cel szczegółowy 1). Określ zakres, w jakim [C-11]UCB-J dostarcza unikalnych informacji z MRI dotyczących neurodegeneracji. Podejście: Badacze zrekrutują N=60 uczestników z zaburzeniami poznawczymi, N=30 uczestników MCI i N=30 uczestników z otępieniem spowodowanym chA do poddania się obrazowaniu PET za pomocą [C-11]UCB-J. MRI obejmie anatomiczne i dyfuzyjne MRI połączeń. Jeśli będą dostępne, pomocnicze wskaźniki płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) neurodegeneracji i funkcji synaps zostaną zbadane pod kątem związków z UCB-J.
• Cel szczegółowy 2). Określ tempo utraty synaps odzwierciedlone przez sygnał [C-11]UCB-J u wszystkich uczestników. Uzasadnienie: Trajektorie utraty synaps są nieznane in vivo. Podejście: Badacze określą podłużne trajektorie regionalnej utraty synaps, które są obserwowane w czasie wśród uczestników, którzy przeszli powtórne [C-11]UCB-J (w odstępie dwóch lat, ci sami uczestnicy skanowali pod kątem Celu 1). Badacze zbadają również trajektorie pod kątem ładunku amyloidu i tau. Oczekuje się, że ilościowa ocena podłużnej utraty synaps ostatecznie ułatwi identyfikację osób, które postępują do demencji, a także poinformuje o zmianach, które są normalne dla wieku.
• Cel szczegółowy 3). Określ stopień, w jakim [C-11]UCB-J wiąże się ze spadkiem funkcji poznawczych. Uzasadnienie: Badacze spodziewają się, że niższa wyjściowa gęstość SV2A i podłużny spadek gęstości SV2A w przyśrodkowym płacie skroniowym będą związane z szybszym postępem pogorszenia funkcji poznawczych. Badacze sprawdzą również, w jakim stopniu występowanie wielu patologii (↑amyloid, ↑tau i ↓SV2A gęstość) przyczynia się do pogorszenia funkcji poznawczych. Podejście: Badacze zbadają podstawowe wskaźniki stanu poznawczego i ciągłe pomiary funkcji poznawczych z kohort źródłowych i wykorzystają modele efektów mieszanych, aby ustalić wpływ amyloidu UCB-J i tau na funkcje poznawcze.
• Cel szczegółowy 4). Określ czynniki wpływające na utratę synaps. Uzasadnienie: Zidentyfikowano kilka czynników ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji, w tym czynniki potencjalnie modyfikowalne, takie jak insulinooporność i naczyniowe czynniki ryzyka. Podejście: Badacze określą przekrojowe i podłużne trajektorie regionalnej utraty synaps w odniesieniu do czynników ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji. Aby określić oporność na insulinę, badacze pobiorą krew i ocenią wartości glukozy i insuliny na czczo w celu określenia homeostatycznego modelu oceny insulinooporności (HOMA-IR). Wpływ potencjalnie modyfikowalnych czynników ryzyka na utratę synaps in vivo jest obecnie nieznany. Cel ten zajmie się tą luką w wiedzy, a wyniki mogą przełożyć się na strategie zmniejszania ryzyka demencji.