Wpływ metylacji promotora metylotransferazy O6-metyloguaniny (MGMT) i ekspresji MGMT na pacjentów z mięsakiem leczonych dakarbazyną (MGMT) (MGMT)

Mięsaki to grupa rzadkich nowotworów złośliwych, które są trudne do leczenia. Zapadalność na mięsaka wynosi 15 000 rocznie w Stanach Zjednoczonych [1], przy wysokim wskaźniku śmiertelności. Nawet jedna czwarta pacjentów z mięsakami ma przerzuty, a nawet połowa pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą ma przerzuty pomimo chirurgicznej resekcji i radioterapii. Standardowe chemioterapie (doksorubicyna, ifosfamid, gemcytabina i docetaksel) mają niewielką aktywność, a odsetek odpowiedzi w przypadku stosowania pojedynczego środka i leczenia skojarzonego wynosi odpowiednio 10%-20% i 17%-40%.

W przypadku pacjentów z pierwotnymi mięsakami tkanek miękkich leczenie chirurgiczne z radioterapią lub bez niej może zapewnić wyleczenie, ale prawie połowa pacjentów nawraca i ostatecznie umiera, a szacowana mediana przeżycia wynosi od 12 do 15 miesięcy. W rezultacie leczenie choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej środkami cytotoksycznymi jest często stosowane w celach paliatywnych, a nie leczniczych. Te środki cytotoksyczne często obejmują schematy oparte na antracyklinach lub gemcytabinie jako leczenie pierwszego rzutu. Inne środki, takie jak dakarbazyna i ifosfamid, wykazują jedynie poprawę kliniczną w zakresie ogólnego wskaźnika odpowiedzi i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS), bez znaczącej poprawy w zakresie przeżycia całkowitego. Co więcej, pomimo lepszego PFS obserwowanego w przypadku tych konwencjonalnych terapii cytotoksycznych, są one obarczone poważną toksycznością i towarzyszącymi jej wysokimi kosztami, co stanowi obciążenie zarówno dla pacjentów, jak i systemów opieki zdrowotnej. Do niedawna dla tych pacjentów dostępna była ograniczona liczba leków. Doksorubicyna i ifosfamid to środki o ugruntowanej aktywności, które podawane sekwencyjnie lub łącznie stanowią standardowe leczenie zaawansowanych MTM. Dakarbazyna (DTIC) jest również lekiem o pewnej klasycznie znanej aktywności. Wyniki uzyskane przy użyciu tych standardowych środków pozostają jednak rozczarowujące, a mediana przeżycia całkowitego (OS) jest bliska 12 miesięcy.

W randomizowanym badaniu fazy II porównującym gemcytabinę w skojarzeniu z dakarbazyną i samą dakarbazyną u pacjentów z wcześniej leczonym mięsakiem tkanek miękkich, badanie A Spanish Group for Research on Sarcomas Study wykazało, że skojarzenie gemcytabiny i DTIC jest aktywne i dobrze tolerowane przez pacjentów z MTM, zapewniając to randomizowane badanie fazy II ma lepsze przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite niż samo DTIC. Schemat ten stanowi cenną alternatywę terapeutyczną dla tych pacjentów.

Ostatnie badania kliniczne III fazy potwierdziły skuteczność dakarbazyny w podgrupie mięśniakomięsaka gładkokomórkowego.

Tak więc, pomimo nowych leków, takich jak erybulina, trabektedyna czy immunoterapia, dakarbazyna pozostaje nadal jednym z najważniejszych leków w krajobrazie terapeutycznym mięsaków, rejestrując serie przypadków beztlenowych, w tym tłuszczakomięsaki i mięsaki gładkie a m PFS 2 ms i a m OS 12 ms , z Około 10% RR i 60% DCR.

Zwiększona detoksykacja, aktywacja ogólnych szlaków antyapoptotycznych i aktywacja mechanizmów naprawczych również reprezentują takie bardziej ogólne mechanizmy oporności na czynniki alchylujące, takie jak dakarbazyna i temozolomid. . Jednym z tych bardziej ogólnych mechanizmów oporności jest enzym naprawczy DNA metylotransferaza O6-metyloguaniny-DNA (MGMT).

MGMT przenosi grupy metylowe z pozycji O6 DNA guaniny do reszty cysteiny w jej miejscu aktywnym, inaktywując w ten sposób sam MGMT. Inaktywowane cząsteczki MGMT są ubikwitynowane i degradowane przez proteasom. Jeśli grupa metylowa nie zostanie usunięta z guaniny, guanina może łączyć się z tyminą podczas replikacji DNA, co prowadzi do przejścia guanina-cytozyna w adeninę-tyminę. Może również wystąpić wiązanie krzyżowe z cytozyną i hamowanie replikacji DNA, co prowadzi do apoptotycznej śmierci komórki z powodu niewystarczającej naprawy DNA mutacji punktowych lub nawet aberracji chromosomowych, a następnie utraty funkcji białka. Zmiany epigenetyczne mogą również inaktywować MGMT przez metylację powiązanego promotora genu MGMT. Dane z badań klinicznych od pacjentów z glejakiem wykazały silną korelację między metylacją promotora MGMT a znacznie przedłużonym przeżyciem.

Chociaż ten dobrze ugruntowany kliniczny wpływ MGMT może również obejmować radioterapię i różne środki alkilujące, status metylacji promotora MGMT lub aktywność MGMT jest obecnie prawie synonimicznie używany jako prognostyczny czynnik prognostyczny dla wyników pacjentów z glejakiem poddawanych chemioterapii z temozolomidem. Temozolomid jest animidazotetrazynową pochodną dakarbazyny. Temozolomid i dakarbazyna są prolekami aktywowanymi in vivo do tej samej substancji czynnej, monometylotriazenoimidazolokarboksyamidu (MTIC). MTIC jest związkiem alkilującym, którego działanie polega głównie na wytwarzaniu O6-metyloguaniny. Podczas gdy temozolomid jest stosowany głównie w leczeniu złośliwych glejaków i czerniaków, darkarbazyna jest skutecznym środkiem chemioterapeutycznym w leczeniu agresywnych i postępujących, miejscowo zaawansowanych i przerzutowych mięsaków.

Zatem głównym punktem końcowym niniejszego projektu będzie zbadanie, czy aktywność MGMT lub metylacja promotora MGMT mogą również stanowić marker predykcyjny wrażliwości mięsaków na dakarbazynę.

Retrospektywnie przeanalizowana zostanie ekspresja MGMT w niniejszym badaniu oraz status metylacji promotora MGMT w próbkach histologicznych 80 pacjentów (LMS i SFT) w korelacji z ich wrażliwością na leczenie dakarbazyną. W szczególności celem jest wykazanie, że metylacja promotora MGMT koreluje z wynikami leczenia dakarbazyną, badanymi pod kątem odsetka odpowiedzi i rokowania.