Ocena bezpieczeństwa i skuteczności prewencyjnego podawania ciągłej terapii nerkozastępczej u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby z obrzękiem mózgu

Hipoteza: Badacz postawił hipotezę, że zapobiegawcze podawanie ciągłej terapii nerkozastępczej będzie synergistyczne z wymianą osocza w łagodzeniu burzy cytokinowej, obrzęku mózgu i poprawie wyników u pacjentów z ALF bez paracetamolu z obrzękiem mózgu w porównaniu z późną inicjacją.

Cel i cel -

CEL:

Podstawowy

1) 21-dniowe przeżycie bez przeszczepu z Prometheus Secondary

1. Porównanie efektu poprawy w obrzęku mózgu i encefalopatii wątrobowej w obu grupach
2. Badanie bezpieczeństwa terapii (występowanie hipotonii śróddializacyjnej, zaburzenia krzepnięcia, hipotermia)
3. Czas trwania wentylacji mechanicznej i pobytu na OIT w obu grupach
4. Wpływ na mleczan krwi tętniczej
5. Poprawa SIRS
6. Wpływ na układową hemodynamikę i czynność płuc
7. Wpływ na endotoksyny, DAMPS, cytokiny prozapalne, funkcje śródbłonka i krzepnięcie

Protokół badania metodologicznego

Wszyscy pacjenci będą oceniani w następujący sposób:

• Historia kliniczna i badanie
• Etiologia ostrego zdarzenia
• Wskaźniki oceny dotkliwości
• Ewentualne powikłania Badania Gazometria krwi tętniczej

• Hematologia

  • CBC, czas protrombinowy i INR
  • Rozmaz obwodowy, Retics
  • Tromboelastogram (ROTEM)
  • S. Poziom fibrynogenu

• Biochemia

  • Badanie funkcji wątroby
  • Badanie funkcji nerek
  • Stężenie amoniaku w tętnicach
  • Mleczan surowicy
  • CRP i prokalcytonina
  • S. Ferrytyna i LDH

• Etiologia ostrego zdarzenia:

  • Etiologia zakaźna: IgM anty HAV, IgM anty HEV, IgM anty HBc (jeśli HBsAg +ve), IgM anty HDV (jeśli HBsAg +ve), całkowite antyHBc, anty HCV
  • Etiologia niezakaźna: Upijanie się alkoholem w ciągu ostatnich 4 tygodni, leki hepatotoksyczne, ANA (>1:80), IgG

  • Etiologia niezakaźna: Markery autoimmunologiczne, badania miedzi, badania żelaza, HOMA IR, FBS Obrazowanie USG jamy brzusznej z Dopplerem dla osi śledzionowo-wrotnej NCCT jamy brzusznej i mózgu Ocena obrzęku mózgu

    1. Średnica osłonki nerwu wzrokowego
    2. Doppler przezczaszkowy
    3. Elektroechokardiogram

Populacja badana: 60 pacjentów z ALF zostanie losowo przydzielonych do dwóch grup w stosunku 1:1.

Projekt badania:

• Randomizowane badanie kontrolowane.
• Badanie zostanie przeprowadzone na pacjentach przyjętych do Kliniki Hepatologii od maja 2021 do marca 2023 w ILBS, New Delhi
• Grupa badana będzie składać się z pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby (ALF) z obrzękiem mózgu udokumentowanym w tomografii komputerowej i stężeniem amoniaku we krwi >150 ug/dl Okres badania: maj 2021 r. – marzec 2023 r. Obliczenie wielkości próby: Obecnie brak jest badań oceniających czas CRRT u pacjentów z ALF, dlatego w obecnym badaniu uwzględniono by co najmniej 60 pacjentów 30 w każdej grupie.

Szczegółowy profil cytokin, test endotoksyn, markery dysfunkcji śródbłonka i bioenergetyka zostaną przeprowadzone w podgrupie 10 pacjentów w każdej grupie.

Interwencja: Ciągła terapia nerkozastępcza

Monitorowanie i ocena: Co godzinę, aż pacjent znajdzie się na oddziale intensywnej terapii, następnie co 7 dni przez 1 miesiąc

Analiza statystyczna

• Wszystkie zmienne wyraża się w medianie (zakres)
• Zmienne zostaną porównane testem U Manna-Whitneya
• Dla zmiennych kategorialnych - test chi-kwadrat lub Fishera
• Analiza przeżycia zostanie przeprowadzona przy użyciu analizy regresji proporcjonalnej Coxa
• Aktuarialne prawdopodobieństwo przeżycia oblicza się za pomocą wykresu Kaplana-Meiera i porównuje za pomocą testu log-rank.

Standardowe leczenie: Wszyscy pacjenci zostaną poddani zwykłemu tomografii komputerowej mózgu w celu wykrycia obecności i ciężkości obrzęku mózgu w nagłych wypadkach, zanim zostaną przeniesieni na L-ICU. Na L-OIOM pacjentami będzie się zajmował multidyscyplinarny zespół. Intubacja i wentylacja zostaną podjęte w przypadku standardowych wskazań oprócz rozwoju encefalopatii stopnia 3 lub dowodów obrzęku mózgu w tomografii komputerowej. Wentylacja będzie prowadzona za pomocą fentanylu i propofolu wraz z zastosowaniem atrakurium do paraliżu tam, gdzie to konieczne. Wszyscy pacjenci będą stale monitorowani pod kątem makro-hemodynamiki, globalnej perfuzji tkanek i mikrokrążenia. Parametry makro-hemodynamiczne obejmowały ciągłe monitorowanie średniego ciśnienia tętniczego (MAP), tętna i wydalania moczu na godzinę. Monitorowanie w czasie rzeczywistym ogólnoustrojowego oporu naczyniowego (SVR), zmienności objętości wyrzutowej (SVV), wskaźnika sercowego (CI) i pojemności minutowej serca (CO) będzie wykonywane za pomocą monitora hemodynamicznego (system FloTrac™ 4.0, Edwards Lifesciences, Kalifornia, USA ) wszędzie tam, gdzie to możliwe. Ogólna adekwatność perfuzji tkanek i pośrednia ocena mikrokrążenia zostanie przeprowadzona poprzez pomiar stężenia mleczanów w tętnicach. Płynoterapia będzie prowadzona krystaloidami, z użyciem koloidów (5% albumin) u pacjentów z ciężką hipoalbuminemią (albumin w surowicy poniżej 2,5 gm/dl). Noradrenalina będzie głównym środkiem wazopresyjnym stosowanym do osiągnięcia średniego ciśnienia tętniczego na poziomie 65-70 mm Hg. z towarzyszącym stosowaniem dożylnych małych dawek hydrokortyzonu i wazopresyny u pacjentów niereagujących na leczenie początkowe.

Obrzęk mózgu: Monitorowanie obrzęku mózgu będzie wykonywane poprzez pomiar średnicy osłonki nerwu wzrokowego (ONSD) w obu oczach za pomocą sondy 7,5 MHz co 6-8 godzin. Oprócz tego rutynowe monitorowanie wielkości i reakcji źrenic, postaw prostowników i odruchów podeszwowych będzie wykonywane co 6-8 godzin. Doppler przezczaszkowy byłby wykonywany co 6-8 godzin. Pacjenci będą otrzymywać 3% hipertoniczny roztwór soli fizjologicznej w ciągłej infuzji, początkowo z szybkością 25 ml/godz. i zwiększaną co 6 godzin do 5 do 20 ml na godzinę (maksymalnie 100 ml/godz.), aby osiągnąć stężenie sodu w surowicy w zakresie 145-150 mmol/l. Osobom bez niewydolności nerek podaje się dożylnie 20% mannitol (1 g/kg IV w bolusie) przez 20 do 30 minut. Wszyscy pacjenci będą dodatkowo otrzymywać dożylnie N-acetylocysteinę przez 5 dni. U wszystkich pacjentów codziennie będzie wykonywany rutynowy elektroencefalogram (EEG) w celu wykrycia napadów niedrgawkowych, które będą leczone dożylnym podaniem lewetyracetamu. Ocena krzepnięcia zostanie przeprowadzona za pomocą ROTEM na początku badania, a następnie w razie potrzeby.

Protokół wymiany osocza o standardowej objętości

1. Wymiana osocza o standardowej objętości: Procedury SVPE będą wykonywane przy użyciu systemu do aferezy wirówkowej o ciągłym przepływie Spectra Optia (SPO, Terumo BCT, Lakewood, CO, USA) lub systemu do aferezy wirówkowej z przepływem przerywanym Haemonetics MCS+ (Braintree, MA, USA) za pośrednictwem Dwuświatłowy cewnik do centralnej dializy żylnej. Wszyscy pacjenci otrzymają wymianę osocza w ciągu pierwszych 6 godzin od przyjęcia na L-ICU wraz z docelową objętością 1,5 do 2,0 objętości osocza na sesję. Zastosowanym płynem zastępczym będzie 90% FFP i 10% soli fizjologicznej. PE będzie wykonywany w kolejnych dniach, aż do uzyskania pożądanej odpowiedzi. [przy użyciu wcześniej opublikowanego protokołu badacza].
2. Liczba sesji SVPE u każdego pacjenta zostanie ustalona na podstawie odpowiedzi klinicznej na SVPE. Dynamiczna ocena parametrów klinicznych (oznaki CE oceniane na podstawie wielkości źrenicy, odczynu i średnicy osłonki nerwu wzrokowego), INR, mleczanów i amoniaku tętniczego zostanie przeprowadzona po każdym TPE. U pacjentów z poprawą INR i objawami CE wraz ze zmniejszeniem stężenia amoniaku po 6 godzinach, które utrzymywało się po 12 i 24 godzinach po SVPE, kolejne sesje zostaną przerwane. PE zostanie również przerwane u pacjentów, u których wystąpi pogorszenie parametrów klinicznych i/lub biochemicznych. U pacjentów, u których wystąpią zdarzenia niepożądane, procedura PE zostanie wznowiona lub przerwana w zależności od ciężkości zdarzenia niepożądanego i jego ustąpienia.

Randomizacja zostanie przeprowadzona w stosunku 1:1 przez wygenerowane komputerowo zapieczętowane koperty przez koordynatora badania klinicznego. Grupa 1 – Zapobiegawcza CRRT: U pacjentów zrandomizowanych do wczesnej CRRT, CRRT zostanie rozpoczęta w ciągu 12 godzin od randomizacji.

Grupa 2: SMT – U pacjentów losowo przydzielonych do grupy SMT CRRT zostanie rozpoczęta zgodnie z istniejącym standardowym protokołem.

u pacjentów z nasilającą się hiperamonemią pomimo dwóch sesji wymiany osocza spełniających wskazania nerkowe (hiperkaliemia, przeciążenie objętościowe, skąpomocz lub kwasica metaboliczna itp.).

Czas do rozpoczęcia CRRT byłby rejestrowany w obu grupach po randomizacji.

Ciągła terapia nerkozastępcza będzie prowadzona jako ciągła żylna hemodiafiltracja (CVVHDF) przy użyciu urządzeń Prisma i Prismaflex (Gambro), z przepływami krwi w zakresie 150-180 ml/godz. i docelowymi szybkościami odpływu 20-25 ml/kg/godz. Podczas dializy nie stosowano antykoagulacji. CRRT należy kontynuować do czasu ustąpienia obrzęku mózgu i obniżenia poziomu amoniaku poniżej 150 ug/dl lub u osób, u których wystąpią objawy niepożądane terapii.