Badanie fazy II mające na celu przetestowanie skuteczności AB928 (podwójny antagonista receptora adenozynowego) i AB122 (inhibitor punktu kontrolnego PD1) w połączeniu z krótkoterminową radioterapią i chemioterapią konsolidującą raka odbytnicy. (PANTHER)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka odbytnicy
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0-1
• cT3N0 lub cT1-3N1
• 5 cm od krawędzi odbytu
• Rak odbytnicy podatny na całkowite wycięcie mezorektum
• Brak śladów odległych przerzutów
• Brak wcześniejszej radioterapii miednicy
• Brak wcześniejszej chemioterapii lub operacji raka odbytnicy
• Brak infekcji wymagających antybiotykoterapii ogólnoustrojowej
• Hgb >8,0 gm/dl, PLT > 150 000/mm3, bilirubina całkowita ≤ 1,5x górna granica normy, AST ≤ górna granica normy, ALT ≤ 3x górna granica normy
• Uczestniczki lub kobiety zdolne do reprodukcji, zdefiniowane jako niewysterylizowane chirurgicznie i między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą zachować abstynencję (powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych) lub stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia w ramach badania do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki etrumadenantu, 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zimberelimabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie są w ciąży (mocz lub krew) i zgadzają się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Kobieta zdolna do zajścia w ciążę to taka, która jest biologicznie zdolna do zajścia w ciążę. Niezawodna antykoncepcja powinna być stosowana od próbnego badania przesiewowego i musi być kontynuowana przez cały czas trwania badania.
• Mężczyźni muszą również wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Nawracający rak odbytnicy
• Pierwotny nieoperacyjny rak odbytnicy definiuje się jako pierwotny guz odbytnicy, który na podstawie badania przedmiotowego lub rezonansu magnetycznego miednicy uznaje się za przylegający lub umocowany do sąsiednich struktur miednicy (resekcja en bloc nie zostanie osiągnięta przy ujemnych marginesach).
• ≥ 4 regionalne węzły chłonne każdy ≥ 10 mm w MRI miednicy
• Podejrzenie guza T4
• Zaangażowany margines promieniowy
• Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5x powyżej górnej granicy normy
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię miednicy
• QTc ≥480 ms przy użyciu wzoru korekty QT Fredericii

• Ze względu na potencjalne ryzyko interakcji lekowych z etrumadenantem uczestnicy nie mogli mieć:

  • Leczenie znanymi substratami BCRP o wąskim oknie terapeutycznym, podawanych doustnie (np. prazosyna, rozuwastatyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia w ramach badania
  • Leczenie znanymi substratami P-gp o wąskim przedziale terapeutycznym, podawanych doustnie (np. digoksyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Leczenie znanymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem i dziurawcem) oraz silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telitromycyną i worykonazolem) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Każdy stan żołądkowo-jelitowy, który wykluczałby stosowanie leków doustnych (np. trudności w połykaniu, nudności, wymioty lub złe wchłanianie)
• Wcześniejsze leczenie środkiem ukierunkowanym na szlak adenozynowy
• Historia ciężkich reakcji alergicznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił jakikolwiek tętniczy incydent zakrzepowy, - Pacjenci z innymi współistniejącymi schorzeniami medycznymi lub psychicznymi, które w ocenie badacza czynią ich nieodpowiednimi kandydatami do włączenia do tego badania
• Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.
• Pacjenci z wywiadem epizodów zakrzepowych, takich jak zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego lub CVA, który wystąpił ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania, mogą zostać rozważeni do udziału w protokole, pod warunkiem, że przyjmują stabilne dawki leków przeciwzakrzepowych. Pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo z powodu migotania przedsionków lub innych schorzeń mogą uczestniczyć, pod warunkiem, że przyjmują stabilne dawki leków przeciwzakrzepowych.
• Pacjenci otrzymujący inne leczenie przeciwnowotworowe lub terapię eksperymentalną. Żadne inne terapie eksperymentalne (w tym chemioterapia, radioterapia, leczenie hormonalne, terapia przeciwciałami, immunoterapia, terapia genowa, terapia szczepionkowa, inhibitory angiogenezy, inhibitory metaloproteazy macierzy, talidomid, przeciwciało monoklonalne anty-VEGF/Flk-1 lub inne leki eksperymentalne) rodzaju są dozwolone, gdy pacjent otrzymuje badany lek.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i do czterech tygodni po zakończeniu badania.