Deksmedetomidyna w zapobieganiu niedokrwieniu i reperfuzji wątroby wywołanej urazem degradacji glikokaliksu i wczesnej dysfunkcji alloprzeszczepu w transplantacji wątroby

Śródbłonkowy glikokaliks (EGCX) jest koniugatem węglowodanowym. Tworzy warstwę powierzchniową śródbłonka naczyniowego i jest ważnym mediatorem przepuszczalności naczyń, krzepnięcia i stanu zapalnego. Zapalenie, reperfuzja niedokrwienna, cukrzyca i hiperwolemia mogą powodować uszkodzenie EGCX.

Kiedy EGCX jest uszkodzony przez różne mechanizmy, w osoczu można zmierzyć produkty wydalania glikokaliksu. Syndekan-1 i siarczan heparanu to dwa ze składników glikokaliksu śródbłonka, których stężenie w osoczu jest zwiększone po uszkodzeniu glikokaliksu. Jak wykazały różne badania, ilość uwalnianego glikokaliksu koreluje z ciężkością podstawowego stanu patologicznego.

EGCX jest ważnym celem w patofizjologicznym procesie uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzynowego (IRI). Wydaje się, że jego zniszczenie odgrywa główną patofizjologiczną rolę w rozwoju IRI w stanach takich jak wstrząs, zawał mięśnia sercowego, udar, traumatyczna utrata krwi i podczas przeszczepu narządu miąższowego.

To uszkodzenie glikokaliksu śródbłonka znacząco przyczynia się do rozwoju IRI, jak sugerują ostatnie badania. Schiefer i in. zgłosili znacznie wyższe poziomy syndekanu-1 w osoczu u biorców przeszczepu wątroby po przeszczepie niż przed przeszczepem, co wskazuje na zniszczenie glikokaliksu śródbłonka.

W badaniach na zwierzętach przetestowano różne leki, które mogą chronić i/lub przywracać glikokaliks śródbłonka, podczas gdy nadal brakuje badań na ludziach. Strategie ochrony glikokaliksu zostały zbadane podczas dużych operacji, a wyniki wskazują, że środki zapobiegawcze mogą być skuteczne przeciwko zniszczeniu glikokaliksu.

Deksmedetomidyna jest silnym i wysoce selektywnym agonistą receptora α2-adrenergicznego. Jest szeroko stosowany do sedacji na OIT, a także zapewnia dobrą stabilność hemodynamiczną w okresie okołooperacyjnym oraz śródoperacyjny efekt oszczędzający środki znieczulające. Dlatego jest stosowany jako środek znieczulający podczas operacji. Niektóre badania stosowały go do sedacji pooperacyjnej w warunkach przeszczepu wątroby. Eksperymentalnie ma korzystny wpływ na tkanki wątroby w przypadku sepsy. Doniesiono również, że ma działanie ochronne przeciwko IRI serca, nerek, mózgu, jąder, a ostatnio przeciwko IRI wątroby.

O ochronnym działaniu deksmedetomidyny przed uszkodzeniem wątroby wywołanym przez niedokrwienie i reperfuzję podczas przeszczepu wątroby u osoby dorosłej świadczy supresja stężenia międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej-1 (ICAM-1) w surowicy, lepsze wyniki oceny histopatologicznej i zwiększone wyniki pooperacyjnych testów czynnościowych wątroby.

Aktywację adrenoreceptorów α2 można przypisać przeciwzapalnym, przeciwutleniającym i innym właściwościom ochronnym komórek.

Ochronę można również przypisać wzmocnieniu czynnika jądrowego, szlaku erytroidalnego 2 podobnego do 2 (Nrf2) i supresji kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK), polimerazy kaspazy-3/poli (ADP-rybozy) (PARP) oraz Szlaki Toll-like receptor 4 (TLR4)/NF-κB.

W warunkach klinicznych randomizowana kontrolowana próba przeprowadzona przez Wanga i in. z 44 pacjentów poddawanych hepatektomii stwierdzili, że śródoperacyjne leczenie deksmedetomidyną skutkowało niższymi poziomami ALT i AST w surowicy w ciągu pierwszych 72 godzin po operacji.

Inne badanie przeprowadzone na szczurach wykazało, że deksmedetomidyna hamowała zmniejszanie się grubości EGCX i wzrost poziomu syndekanu-1 we krwi, który był indukowany przez udar cieplny, co sugeruje, że deksmedetomidyna może mieć działanie ochronne wobec EGCX.

Zgodnie z wiedzą badaczy i do 2021 r. żadne wcześniejsze badania na ludziach nie omawiały ochronnego działania deksmedetomidyny przed degradacją glikokaliksu wywołaną uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym wątroby i jej wpływu na wczesną dysfunkcję alloprzeszczepu w pozycji siedzącej u dorosłego żywego dawcy po przeszczepie wątroby.