Badanie fazy I/II AMG 510 w skojarzeniu z MVASI u pacjentów z zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym NSCLC z mutacją KRAS G12C i bezobjawowymi przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
4. Według oceny lekarza prowadzącego badanie oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
5. Potwierdzony histologicznie, miejscowo zaawansowany, nawracający lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) z mutacją KRAS G12C, z patologiczną dokumentacją mutacji KRAS p.G12C zidentyfikowanej poprzez sekwencjonowanie DNA w tkance nowotworowej lub krążącym we krwi DNA guza.

6. Co najmniej jeden nieleczony przerzut do mózgu o średnicy ≥ 5 mm w dowolnej linii leczenia:

   • Pacjenci z największą mierzalną zmianą wewnątrzczaszkową ≥5 mm, ale <10 mm mogą zostać włączeni do badania po uzgodnieniu z badaczem (w przypadku pacjentów z docelowymi zmianami chorobowymi o wielkości ≥ 5 mm, ale <10 mm, wymagane jest badanie MRI mózgu o grubości warstwy 1,5 mm).
   • „Nieleczona” odnosi się do zmiany, która nie była wcześniej leczona radiochirurgią stereotaktyczną (SRS).
   • Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie radioterapią całego mózgu lub miejscową operacją pod warunkiem, że od tego czasu nastąpiła jednoznaczna progresja zmiany i ukończenie 14 dni przed włączeniem do badania.
7. Przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki AMG 510 i MVASI w tym badaniu: U pacjenta nie mogą występować przerzuty do OUN i musi on otrzymywać stałą dawkę kortykosteroidów.
8. Zdolny do przyjmowania leków doustnych i chętny do odnotowywania codziennego stosowania badanego produktu.

9. Na podstawie elektrokardiogramu (EKG) wykonanego ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem, skorygowany odstęp QT (QTc) zostanie obliczony metodą Fridericia (QTcF) – patrz punkt 7.12. Kwalifikujący się kandydaci (mężczyźni lub kobiety) muszą mieć następującą wartość QTcF w wyjściowym EKG:

   • QTcF ≤ 470 ms.

   Średnia wartość QTcF z trzech (3) oddzielnych zapisów EKG, z których każdy wykonano tego samego dnia (najlepiej w odstępie co najmniej 5 minut), będzie służyć jako wyjściowa wartość QTcF używana do spełnienia kryteriów kwalifikacyjnych.

10. Właściwa czynność narządów i szpiku kostnego uzyskana ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole:

    1. Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5x górna granica normy (GGN) w danej placówce.
    2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500/µl.
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
    4. Płytki krwi ≥ 75 000/µl.

    5. bilirubina całkowita ≤ 1,5x GGN; lub

       • < 2x GGN u osób z udokumentowanym zespołem Gilberta; lub
       • < 3x GGN u osób, u których stężenie bilirubiny pośredniej wskazuje na pozawątrobowe źródło podwyższenia stężenia bilirubiny całkowitej).

    6. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5x GGN; lub

       • ≤ 5x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby.

    7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl.
11. Kobiety nie mogą karmić piersią, a ponadto zgadzają się nie karmić piersią podczas leczenia badanego leku; i przez co najmniej 1 tydzień (7 dni) po przyjęciu przez pacjenta końcowej dawki AMG 510 i przez co najmniej 6 miesięcy (183 dni) po przyjęciu przez pacjenta końcowej dawki MVASI.
12. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) — zob. Załącznik 3, aby zapoznać się z definicją WOCBP — musi mieć ujemny wynik testu ciążowego β-hCG z surowicy lub moczu (lub w przypadku wytwarzania β-hCG przez guza może być potwierdzony brak ciąży w badaniu USG macicy podczas badania przesiewowego) ) w ciągu 14 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia wskazanego w protokole, aby się zakwalifikować i musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji stosowania dopuszczalnej antykoncepcji (Załącznik 3) od momentu podpisania zgody i przez co najmniej 6 miesięcy (183 dni) po jej ostatnią dawkę AMG 510 i MVASI.
13. Mężczyzna zdolny do spłodzenia dzieci (definicja w Załączniku 3), który jest aktywny seksualnie z WOCBP, musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji stosowania dopuszczalnej antykoncepcji (Załącznik 3), od momentu podpisania zgody i do co najmniej 6 miesięcy (183 dni ) po ostatniej dawce AMG 510 i MVASI.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie zostaną dopuszczeni do udziału w badaniu:

1. Inne współistniejące nowotwory złośliwe lub nowotwory zdiagnozowane w ciągu ostatnich 2 lat nie kwalifikują się.

   • Wyjątek stanowią nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, dobrze zróżnicowany rak tarczycy lub rak prostaty.
   • Inne nowotwory, które według oceny głównego badacza nie ograniczają rokowania, mogą zostać dopuszczone po ocenie przez głównego badacza. Jeśli nie ma dowodów na chorobę przez co najmniej 3 lata przed rozpoczęciem leczenia w tym badaniu, pacjenci mogą się kwalifikować.
2. Wcześniejsze otrzymanie AMG-510, innych inhibitorów KRAS G12C lub inhibitorów VEGF do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca.
3. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od dnia 1. badania, objawowa zastoinowa niewydolność serca odpowiadająca klasie II według New York Heart Association (patrz Załącznik 2) lub obecnie niestabilna (wymagająca hospitalizacji lub cewnikowania serca) dławica piersiowa.
4. Pacjent na pełnej dawce, terapeutycznym leczeniu przeciwzakrzepowym z powodu incydentu zakrzepowo-zatorowego, arytmii lub protezy z kumadyną.
5. Dowód klinicznie istotnego krwotoku (według lekarza prowadzącego badanie) w nieleczonej(-ych) zmianie(-ach) OUN w badaniu przesiewowym MRI.
6. Poważna operacja w ciągu 28 dni od zapisania lub obecności niegojącej się rany.
7. Białkomocz większy niż 1 gram na 24 godziny.
8. Niedawna historia umiarkowanego lub ciężkiego krwioplucia w ciągu 7 dni (powyżej 20 ml czystej krwi w ciągu 24 godzin).