Eine Phase-I/II-Studie zu AMG 510 in Kombination mit MVASI bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation und asymptomatischer Hirnmetastase

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
4. Wie vom Studienarzt geschätzt, Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
5. Histologisch nachgewiesener, lokal fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation, mit pathologischer Dokumentation der KRAS-p.G12C-Mutation, identifiziert durch DNA-Sequenzierung entweder im Tumorgewebe oder im Blut zirkulierender Tumor-DNA.

6. Mindestens eine unbehandelte Hirnmetastase mit einem Durchmesser von ≥ 5 mm in jeder Behandlungslinie:

   • Probanden mit der größten messbaren intrakraniellen Läsion von ≥ 5 mm, aber < 10 mm können nach Vereinbarung mit dem Prüfarzt zugelassen werden (für Patienten mit Zielläsionen von ≥ 5 mm, aber < 10 mm ist eine MRT des Gehirns mit einer Schichtdicke von 1,5 mm erforderlich).
   • "Unbehandelt" bezieht sich auf die Läsion, die zuvor nicht mit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) behandelt wurde.
   • Eine vorherige Behandlung mit Ganzhirnbestrahlung oder lokaler Operation ist zulässig, sofern seitdem eine eindeutige Progression der Läsion eingetreten ist und 14 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde.
7. Mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von AMG 510 und MVASI in dieser Studie: Der Patient muss asymptomatisch in Bezug auf ZNS-Metastasen sein und eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten.
8. Kann orale Medikamente einnehmen und ist bereit, die tägliche Einhaltung des Prüfprodukts aufzuzeichnen.

9. Das korrigierte QT-Intervall (QTc) wird anhand des Elektrokardiogramms (EKG) bestimmt, das ≤ 14 Tage vor Beginn der Protokollbehandlung abgeschlossen wurde, und wird nach der Methode von Fridericia (QTcF) berechnet – siehe Abschnitt 7.12. Geeignete Kandidaten (männlich oder weiblich) müssen den folgenden QTcF-Wert im Basis-EKG aufweisen:

   • QTcF ≤ 470 ms.

   Der durchschnittliche QTcF-Wert aus drei (3) separaten EKG-Aufzeichnungen, die jeweils am selben Tag (idealerweise im Abstand von mindestens 5 Minuten) durchgeführt wurden, dient als Basis-QTcF-Wert, der verwendet wird, um die Eignung zu erfüllen.

10. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion ergab sich ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:

    1. Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/µL.
    3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
    4. Blutplättchen ≥ 75.000/µl.

    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; oder

       • < 2x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom; oder
       • < 3x ULN bei Patienten, bei denen der indirekte Bilirubinspiegel auf eine extrahepatische Quelle der Gesamtbilirubinerhöhung hinweist).

    6. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; oder

       • ≤ 5x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.

    7. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL.
11. Frauen dürfen nicht stillen und stimmen ferner zu, während der Studienbehandlung nicht zu stillen; und für mindestens 1 Woche (7 Tage) nach der letzten Dosis von AMG 510 durch den Patienten und für mindestens 6 Monate (183 Tage) nach der letzten Dosis von MVASI durch den Patienten.
12. Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) – siehe Anhang 3 für die Definition von WOCBP – muss einen negativen Serum- oder Urin-β-hCG-Schwangerschaftstest haben (oder in Fällen einer β-hCG-Tumorproduktion kann während des Screenings durch Uterus-Ultraschall bestätigt werden, dass sie nicht schwanger ist ) innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der im Protokoll angegebenen Behandlung, um in Frage zu kommen, und muss sich bereit erklären, die Anweisungen zur Anwendung einer akzeptablen Empfängnisverhütung (Anhang 3) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und bis mindestens 6 Monate (183 Tage) danach zu befolgen ihre letzte Dosis von AMG 510 und MVASI.
13. Ein Mann, der in der Lage ist, Kinder zu zeugen (Definition siehe Anhang 3), der mit einem WOCBP sexuell aktiv ist, muss zustimmen, die Anweisungen zur Anwendung einer akzeptablen Empfängnisverhütung (Anhang 3) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und bis mindestens 6 Monate (183 Tage) zu befolgen ) nach seiner letzten Dosis von AMG 510 und MVASI.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

1. Andere gleichzeitig bestehende maligne Erkrankungen oder maligne Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre diagnostiziert wurden, sind nicht förderfähig.

   • Ausnahmen hiervon sind heller Hautkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ, gut differenzierter Schilddrüsenkrebs oder Prostatakrebs.
   • Andere Krebsarten, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes nicht prognosebeschränkend sind, können nach Überprüfung durch den Hauptprüfarzt zugelassen werden. Wenn für mindestens 3 Jahre vor Beginn der Behandlung in dieser Studie keine Anzeichen einer Krankheit vorliegen, können Patienten in Frage kommen.
2. Vorheriger Erhalt von AMG-510, anderen KRAS G12C-Inhibitoren oder VEGF-Inhibitoren zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.
3. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studientag 1, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz entsprechend New York Heart Association > Klasse II (siehe Anhang 2) oder derzeit instabile Angina (Krankenhausaufenthalt oder Herzkatheter erforderlich).
4. Patient mit voller Dosis, therapeutischer Antikoagulation für thromboembolisches Ereignis, Arrhythmie oder Prothese mit Coumadin.
5. Nachweis einer klinisch signifikanten Blutung (pro Prüfarzt) in unbehandelter(n) ZNS-Läsion(en) beim Screening-MRT.
6. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde.
7. Proteinurie von mehr als 1 Gramm pro 24 Stunden.
8. Kürzliche Vorgeschichte von mittelschwerer oder schwerer Hämoptyse innerhalb von 7 Tagen (mehr als 20 ml reines Blut innerhalb von 24 Stunden).