Faza II lenwatynibu i pembrolizumabu w leczeniu raka piersi opornego na leczenie hormonalne z zastosowaniem letrozolu (LaPemERLA)

Kryteria przyjęcia:

1. Do tego badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 21 lat, z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rozpoznaniem raka piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego, niekwalifikującego się do leczenia z zamiarem wyleczenia.

2. Progresja choroby po leczeniu co najmniej 1 linią paliatywnej terapii hormonalnej w przebiegu choroby przerzutowej.

   1. Nie ma ograniczeń co do liczby linii wcześniejszej paliatywnej terapii hormonalnej.
   2. Dozwolona jest wcześniejsza terapia celowana w chorobie miejscowo zaawansowanej (nawrotowej lub progresywnej) lub przerzutowej, taka jak inhibitory CDK4/6, inhibitory mTOR, inhibitory PI3K bez ograniczenia liczby linii terapii celowanej (niedozwolone jest wcześniejsze stosowanie lenwatynibu).

   3. Dozwolona jest maksymalnie 1 linia chemioterapii paliatywnej.

      • Linia chemioterapii w zaawansowanej chorobie to schemat(-y) przeciwnowotworowy, który zawiera co najmniej 1 cytotoksyczny środek chemioterapeutyczny i został przerwany z powodu progresji. Jeśli schemat chemioterapii cytotoksycznej został przerwany z powodu innego niż progresja choroby, wówczas ten schemat nie liczy się jako „wcześniejsza linia chemioterapii”.
      • Koniugat przeciwciało-lek będzie brany pod uwagę jako chemioterapia cytotoksyczna w ocenie linii leczenia.
3. ER-dodatni i/lub PgR-dodatni rak piersi (na podstawie ostatniej biopsji guza lub zarchiwizowanych próbek guza) zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/College of American Pathologists (ASCO/CAP), oceniany lokalnie i definiowany jako co najmniej 1% komórki nowotworowe wybarwiały się pozytywnie.

4. Guz HER2-ujemny oceniany lokalnie i definiowany jako spełniający jeden z następujących zestawów kryteriów:

   • Wynik HER2 IHC 0 lub 1+
   • Wynik HER2 IHC 2+ wraz z ujemnym wynikiem fluorescencyjnego, chromogennego lub srebrnego testu hybrydyzacji in situ, wskazujący na brak amplifikacji genu HER2
   • Stosunek HER2/CEP17 < 2,0 na podstawie ostatniej biopsji guza (lub zarchiwizowanej próbki guza).

5. Dla kobiet: stan pomenopauzalny lub przedmenopauzalny/okołomenopauzalny, zdefiniowany w następujący sposób: Stan pomenopauzalny, określony przez co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   • Wiek ≥ 60 lat
   • Wiek < 60 lat i ≥ 12 miesięcy braku miesiączki plus hormon folikulotropowy (FSH) i stężenie estradiolu w osoczu mieszczące się w zakresie pomenopauzalnym na podstawie lokalnej oceny laboratoryjnej, w przypadku braku doustnych tabletek antykoncepcyjnych, hormonalnej terapii zastępczej lub agonisty lub antagonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny
   • Udokumentowane obustronne wycięcie jajników (≥14 dni przed pierwszym zabiegiem w 1. dniu cyklu 1 i powrót do stanu wyjściowego po zabiegu chirurgicznym) Stan przedmenopauzalny lub okołomenopauzalny, określony jako niespełniający kryteriów postmenopauzalnych oraz chętny do poddania się i utrzymania leczenia zatwierdzoną terapią agonistą LHRH na czas trwania badania leczenie agonistą LHRH można rozpocząć 14-28 dni przed rozpoczęciem leczenia letrozolem i kontynuować przez 4 tygodnie.
   • Dla mężczyzn: chętni do poddania się i utrzymania leczenia zatwierdzonym agonistą LHRH przez czas trwania badanego leczenia; Terapię agonistą LHRH można rozpocząć 14-28 dni przed rozpoczęciem leczenia letrozolem i kontynuować co 4 tygodnie.

6. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   A. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w protokole LUB b. WOCBP, który zgadza się przestrzegać zaleceń dotyczących antykoncepcji zawartych w protokole w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni (co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania pembrolizumabu i/lub aktywnego leku porównawczego/połączenia) plus 30 dni (cykl menstruacyjny) po przyjęciu ostatniej dawki leczenia w ramach badania.

7. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania pembrolizumabu plus dodatkowe 90 dni (cykl spermatogenezy) po ostatniej dawce badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia podczas ten okres.
8. Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
9. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

10. Dostępność próbki guza:

    • Pacjent powinien mieć ognisko choroby nadające się do biopsji i być kandydatem do biopsji guza zgodnie z wytycznymi instytucji leczącej. Pacjent musi wyrazić chęć poddania się nowej biopsji guza podczas badania przesiewowego. Przerzuty do kości są niedopuszczalne.
    • Należy przedłożyć reprezentatywną próbkę guza pobraną po progresji u pacjentów po ostatniej terapii hormonalnej
    • W przypadku, gdy próbka po progresji nie jest dostępna i nie można uzyskać nowej biopsji, można rozważyć włączenie do badania po udokumentowanej dyskusji z głównym badaczem i zespołem badawczym w celu uzyskania zwolnienia.
11. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
12. Oczekiwana długość życia ponad 12 tygodni.
13. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP ≤150/90 mmHg podczas badania przesiewowego i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed 1. cyklem Dzień -14.
14. Mieć odpowiednie narządy i funkcje hematologiczne, jak określono w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. Otrzymał wcześniej lenwatynib.
4. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badane środki, w ciągu 4 tygodni (lub 5-krotności okresu półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed przydziałem. Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Kwalifikują się uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤2, wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej.
5. Pacjenci muszą odpowiednio wyleczyć się z wszelkich toksyczności i/lub powikłań po poważnej operacji przed rozpoczęciem terapii.
6. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
7. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
8. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
9. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
11. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
12. Występuje ciężka nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab, lenwatynib, letrozol i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
13. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. Pacjenci z nieprawidłowościami T3, wolnymi T3 lub wolnymi T4 podczas badań przesiewowych, którzy są bezobjawowi, mogą się kwalifikować, ale będą musieli być ściśle monitorowani z korygowaniem nieprawidłowości zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
14. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
15. Pacjenci z białkomoczem >1+ w badaniu moczu zostaną poddani 24-godzinnej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Osoby z białkiem w moczu ≥1 g/24 godziny nie będą się kwalifikować.
16. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, zespolenie żołądkowo-jelitowe lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
17. Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub poważne zaburzenia rytmu serca związane z istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
18. Wydłużenie odstępu QTc do >480 ms.
19. Czynne krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
21. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
22. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
23. Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
24. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
25. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
26. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
27. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.