Repertuar i właściwości przeciwciał przeciwlekowych zaangażowanych w nadwrażliwość natychmiastową na sali operacyjnej (MEDIREP)

Ostra reakcja nadwrażliwości na znieczulenie ogólne (HSA-PA) to szybko występująca reakcja ogólnoustrojowa po wstrzyknięciu leku podczas znieczulenia (śmiertelność od 3 do 9%). Substancjami odpowiedzialnymi za te reakcje we Francji jest w 60% przypadków kurara, a następnie antybiotyki. Głównym wspomnianym mechanizmem jest natychmiastowa układowa reakcja immunologiczna nadwrażliwości, w której pośredniczą przeciwciała IgE (anafilaksja).

Środki blokujące nerwowo-mięśniowe (NMBA; kurara) stosowane w klinice (np. atrakurium, suksametonium, rokuronium, wekuronium) należą do rodziny kurar i blokują nikotynowy receptor acetylocholiny powodując rozluźnienie mięśni. Łączy je obecność czwartorzędowych grup amoniowych, które są niezbędne do wiązania receptora acetylocholiny, a tym samym do ich aktywności biologicznej. Chociaż NMBA są stosunkowo bezpiecznymi cząsteczkami, odnotowano dwa główne rodzaje działań niepożądanych.

Najbardziej uderzające są natychmiastowe i ciężkie reakcje przeciwlekowe po infuzji NMBA u 1/10 000 pacjentów cierpiących na ciężkie reakcje nadwrażliwości, tj. anafilaksję. Klasycznie uważa się, że anafilaksja opiera się na przeciwciałach IgE skierowanych przeciwko sprawcy i wiąże się z masowym uwalnianiem histaminy przez komórki tuczne i bazofile, po indukowanej antygenem agregacji swoistych przeciwciał IgE związanych z receptorem IgE (FcεRI)1. Rozpoznanie kliniczne anafilaksji na NMBA opiera się na tym paradygmacie IgE. Czwartorzędowe kationy amoniowe NMBA są uważane za główne epitopy alergenne2, nawet jeśli pacjenci rzadko wykazują nadwrażliwość na kilka NMBA, nawet blisko spokrewnione NMBA, takie jak rokuronium i wekuronium, które wywodzą się od siebie nawzajem, co sugeruje, że przeciwciała mogą wiązać się ze strukturami specyficznymi dla NMBA innymi niż czwartorzędowe związki amoniowe. Przeciwciała mogą nawet oddziaływać z NMBA jako „cały” epitop ze względu na bardzo zmniejszony rozmiar NMBA; NMBA rzeczywiście waha się od 300-1000 Da. Co ciekawe, 10-20% pacjentów, u których wystąpiła anafilaksja wywołana przez NMBA, nie wykazuje żadnych biologicznych oznak aktywacji immunologicznej zależnej od IgE, co sugeruje inne potencjalne mechanizmy. 4 Szlak przeciwciał IgG został niedawno opisany w anafilaksji wywołanej przez NMBA u ludzi, co prowadzi do uwolnienia czynnika aktywującego płytki krwi, aktywacji neutrofili i płytek krwi, co może nasilać anafilaksję w połączeniu ze szlakiem IgE lub leżeć u podstaw anafilaksji przy braku swoistych IgE.

Inne najczęstsze działanie niepożądane nie ma charakteru alergicznego i jest spowodowane przedłużoną obecnością NMBA po operacji, tj. „resztkową kuraryzacją”. To bardzo częste powikłanie (do 83% chorych) prowadzi do niepożądanych pooperacyjnych zdarzeń płucnych, dysfunkcji gardła, pilnej retubacji tchawicy i przedłużonego pobytu w oddziałach opieki po znieczuleniu, co prowadzi do dużych obciążeń ekonomicznych13. Pierwsza opcja farmakologicznego odwrócenia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, prostygmina (stosowana do zniesienia atrakurium), jest ograniczona do sytuacji, w których skuteczna jest połowa samoistnego zniesienia blokady. Drugi to syntetyczna cyklodekstryna, sugammadeks, która wychwytuje rokuronium lub wekuronium in vivo w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu. Może być konieczne natychmiastowe odwrócenie blokady, jak w trudnych scenariuszach intubacji, co wyjaśnia, że ​​podawanie sugammadeksu uznano za korzystne ekonomicznie pomimo kosztu 100 USD za dawkę, co prowadzi do oszczędności w wysokości 400–3000 USD na pacjenta.

Opierając się na mocnych wstępnych wynikach, nasze badanie proponuje scharakteryzowanie repertuarów przeciwciał przeciwlekowych u pacjentów z różnymi NMBA lub anafilaksją po antybiotykach, opisanie ścieżek aktywacji prowadzących do anafilaksji, opracowanie i walidację cząsteczek diagnostycznych i terapeutycznych w celu poprawy badań przesiewowych pacjentów, anafilaksji NMBA i odwrócenia głęboki blok nerwowo-mięśniowy.