Metformina plus inhibitory kinazy tyrozynowej w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacjami EGFR (METLUNG)

Rak płuca jest najczęstszą chorobą nowotworową na świecie, z roczną zapadalnością na poziomie ponad 2 milionów przypadków, co stanowi 11,6% wszystkich rozpoznań raka. Ponadto stanowi główną przyczynę zgonów związanych z nowotworami. Wśród typów raka płuca niedrobnokomórkowy rak płuca stanowi 80-85% przypadków, a u większości pacjentów rozpoznaje się chorobę miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami, a 5-letnie wskaźniki przeżycia nadal są zniechęcające w większości regionów świata i wahają się od 8 -18%.

Postępy w biologii molekularnej doprowadziły do ​​odkrycia kilku celów molekularnych i opracowania terapii celowanej dla pacjentów z określonymi podtypami molekularnymi NSCLC. Jednym z najszerzej badanych jest receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), który od dawna uznawany jest za kluczowy modulator specyficznych funkcji komórek nowotworowych i dlatego jest wykorzystywany w strategiach opracowywania leków.

Mutacje w genie EGFR są zgłaszane w 15% wszystkich przypadków NSCLC, chociaż częstość występowania jest bardzo zróżnicowana, aw Meksyku do 34% pacjentów ma guzy z mutacjami EGFR. Leczenie pacjentów z nowotworami o takiej charakterystyce opiera się na swoistych inhibitorach kinazy tyrozynowej (TKI), osiągając wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi i poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w porównaniu ze schematami opartymi na chemioterapii. Niemniej jednak, pomimo początkowej odpowiedzi, u większości pacjentów leczonych TKI ostatecznie rozwiną się mechanizmy oporności i wystąpi postępująca choroba. W związku z tym priorytetem jest opracowanie nowych strategii przezwyciężania oporności na TKI i poprawy PFS u pacjentów z NSCLC z mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFRm).

Do 30% pacjentów z NSCLC ma somatyczne mutacje w genie kinazy wątrobowej B1 (LKB1), który działa jako supresor nowotworu poprzez hamowanie ssaczego celu rapamycyny (mTOR). W badaniu obejmującym 24 pacjentów z ekspresją LKB1, którzy otrzymywali leczenie metforminą + TKI, całkowity czas przeżycia uległ znacznej poprawie, dlatego ważna jest ocena ekspresji LKB1 oprócz mutacji, które mogą być związane z odpowiedzią na leczenie u pacjentów otrzymujących metforminę z lekami przeciwnowotworowymi agenci. LKB1 może aktywować sygnalizację kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK) poprzez specyficzne fosforylacje reszt aminokwasowych. AMPK może regulować cykl komórkowy, proliferację komórek i przeżycie komórek w NSCLC. Ostatnio utratę ekspresji LKB1 powiązano ze zmniejszoną aktywacją AMPK przy użyciu modeli in vivo i wzrostem martwicy nowotworu po leczeniu bewacizumabem. Ekspresja AMPK została również oceniona w NSCLC, badanie obejmujące 99 próbek wykazało, że zwiększona ekspresja AMPK była związana z gorszym całkowitym przeżyciem. Niemniej jednak nie ustalono związku między ekspresją AMPK a leczeniem metforminą.

Metformina jest biguanidem stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Ponadto w kilku badaniach stwierdzono zmniejszoną częstość występowania i śmiertelność z powodu różnych nowotworów u pacjentów leczonych metforminą. Badania in vitro wykazały, że metformina jest cytotoksyczna w komórkach gruczolakoraka płuc, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego w G0 i G1, oraz hamuje oporność na TKI indukowaną przez przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Badania retrospektywne również dostarczyły dowodów na korzyści ze stosowania metforminy u pacjentów leczonych z powodu NSCLC. W kilku prospektywnych badaniach oceniano jednoczesne stosowanie metforminy i TKI u pacjentów z gruczolakorakiem płuc, chociaż wyniki były kontrowersyjne.

W tym randomizowanym badaniu III fazy zostanie oceniony PFS u pacjentów z NSCLC z mutacjami EGFR leczonych TKI plus placebo w porównaniu z TKI plus metformina.