Chemio-radio-immunoterapia Niwolumabem i Ipilimumabem Leczenie chorych na miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy (CERAD-IMMUNE)

Kryteria przyjęcia:

1. W pełni świadoma pisemna zgoda.
2. Kobiety w wieku ≥ 18 lat
3. Potwierdzony histologicznie rak płaskonabłonkowy, gruczolako-gruczolakowatokomórkowy szyjki macicy. Chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania przed leczeniem jest opcjonalna.
4. Stopień FIGO ≥ IIB i/lub potwierdzone histologicznie przerzuty do węzłów chłonnych miednicy.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, w tym:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500 /µl, płytki krwi ≥100 000 /µl;
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy; (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x górna granica normy;
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,25;
   • Kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (zgodnie z Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 x ULN w placówce (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl)
7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania. Kobiety nie mogą karmić piersią.
8. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym wizyty w szpitalu w celu leczenia oraz zaplanowane wizyty kontrolne i badania.
9. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji w czasie leczenia i 5 miesięcy po nim.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza terapia systemowa w ramach pierwszego rzutu.
2. Pacjenci z guzami neuroendokrynnymi (drobnokomórkowymi lub wielkokomórkowymi) lub mieszaną histologią neuroendokrynną.
3. Pacjenci z histologicznie potwierdzonymi przerzutami do węzłów chłonnych okołoaortalnych.
4. Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
5. Trwające lub zakończone terapie miejscowe na mniej niż 4 tygodnie przed badaniem wyjściowym.
6. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem zakrzepicy segmentowej żyły wrotnej.
7. Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia przeciwnowotworowa, radioterapia stosowana <4 tygodnie przed włączeniem do badania, hormonoterapia lub immunoterapia lub stosowanie innych badanych leków.
8. Duża operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania. Pacjenci musieli wyzdrowieć ze skutków poważnej operacji.
9. Nowotwory inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. oczekiwany wskaźnik 5-letniego OS >90%) leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia)
10. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub osłabić zdolność uczestnika do przyjmowania badanego leku.
11. Zaburzenia psychiczne lub zmieniony stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie procesu świadomej zgody i/lub przestrzeganie protokołu badania.
12. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie lub obecnie. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjenci z nieznanym statusem przerzutów do OUN i wszelkimi objawami klinicznymi wskazującymi na przerzuty do OUN kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są wykluczone za pomocą tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
14. Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy [HBV sAg, antygen australijski]) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało wątrobowe C [anty-HCV] dodatnie, z wyjątkiem HCV-RNA ujemne).
15. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas wizyty przesiewowej lub przyjmujący leki kortykoidowe lub leki immunosupresyjne (np. metotreksat).
16. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego mogą się zapisać. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości zaleca się konsultację z badaczem koordynującym przed podpisaniem świadomej zgody.
17. Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
18. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub punkt kontrolny ścieżki.
19. Nierozwiązane (> stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 5) toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, inne niż utrata słuchu, łysienie i zmęczenie
20. > Neuropatia obwodowa stopnia 1 według CTCAE wersja 5.
21. Historia alergii lub nadwrażliwości na badane leki lub jakikolwiek składnik produktów
22. Pacjent obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.23.Pacjent, który został osadzony w więzieniu lub przymusowo umieszczony w zakładzie karnym na mocy orzeczenia sądu lub władz § 40 ust. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.24. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją natury, znaczenia i implikacji badania klinicznego iw związku z tym nie mogą sformułować racjonalnej intencji w świetle faktów [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].