Leczenie pierwszego rzutu trastuzumabem, gemcytabiną, cisplatyną i niwolumabem w zaawansowanym HER2-dodatnim raku dróg żółciowych: wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie fazy Ib/II (HERBOT)

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem dróg żółciowych (w tym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych, zewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych i rakiem pęcherzyka żółciowego)
2. HER2-dodatni rak dróg żółciowych (IHC 3+ lub 2+ z ISH + (HER2/CEP17≥2,0) lub liczba kopii genu ERBB2 ≥ 6,0 wg NGS)
3. Wiek (w momencie wyrażenia świadomej zgody): 20 lat i więcej
4. Wcześniej nieleczony, jeśli nieoperacyjny / przerzutowy w początkowej diagnozie; lub nawracająca choroba > 6 miesięcy po zabiegu chirurgicznym lub leczeniu uzupełniającym (przed włączeniem należy uwzględnić maksymalnie 1 cykl chemioterapii opartej na gemcytabinie w przypadku zaawansowanego/nieoperacyjnego lub przerzutowego raka dróg żółciowych)
5. Wyraźna i dobrowolna zgoda na udział w badaniu uzyskana za pomocą podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody, jasno i w pełni opisującego cel, potencjalne ryzyko i wszelkie inne krytyczne kwestie dotyczące badania
6. Podmiot z mierzalnymi zmianami chorobowymi zgodnie z RECIST v. 1.1
7. Ocena stanu sprawności ECOG 0 lub 1
8. Pacjenci, których oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 3 miesiące

9. Pacjenci, których najnowsze dane laboratoryjne spełniają poniższe kryteria w ciągu 14 dni przed włączeniem.

   Białe krwinki ≥2000/mm3 i neutrofile ≥1500/mm3 Płytki krwi ≥100 000/mm3 Hemoglobina ≥9,0 g/dl AspAT (GOT) i ALT (GPT) ≤3,0-krotność górnej granicy normy (GGN) ośrodka badania ( lub ≤5,0-krotność GGN miejsca badania u pacjentów z przerzutami do wątroby) Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność GGN miejsca badania Kreatynina ≤1,5-krotność GGN miejsca badania lub klirens kreatyniny (zmierzona lub oszacowana wartość stosując równanie Cockcrofta-Gaulta) >45 ml/min INR ≤1,5-krotność lub czas protrombinowy ≤1,5-krotność GGN ośrodka badawczego aPTT ≤1,5-krotność GGN ośrodka badawczego

10. Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety z chemiczną menopauzą lub bez miesiączki z innych powodów medycznych) #1 muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji #2 od momentu wyrażenia świadomej zgody do 5 miesięcy lub dłużej po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Ponadto kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią od momentu wyrażenia świadomej zgody do co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

11. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji nr 2 od rozpoczęcia leczenia w ramach badania do co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.

    • 1. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po wystąpieniu menstruacji, które nie są po menopauzie i nie zostały wysterylizowane chirurgicznie (np. histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników). Postmenopauza jest definiowana jako brak miesiączki trwający ≥12 kolejnych miesięcy bez konkretnych przyczyn. Uważa się, że kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne lub mechaniczne środki antykoncepcyjne, takie jak bariery antykoncepcyjne, mogą zajść w ciążę.
    • 2. Uczestnik musi wyrazić zgodę na stosowanie którejkolwiek z następujących metod antykoncepcji: wazektomia lub prezerwatywa dla pacjentów będących partnerami podmiotu i podwiązanie jajowodów, diafragma antykoncepcyjna, wkładka wewnątrzmaciczna, środki plemnikobójcze lub doustne środki antykoncepcyjne dla pacjentów płci żeńskiej lub męskiej partner podmiotu.
12. EF ≥ 50% za pomocą echokardiografii przezklatkowej lub skanu MUGA
13. Osoby chętne do dostarczenia tkanki z biopsji guza lub tkanki z biopsji wycinającej.
14. Osoby z odpowiednią funkcją narządów

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci leczeni systemową chemioterapią, terapią biologiczną, immunoterapią, terapią hormonalną lub badani klinicznie z powodu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka dróg żółciowych. Następujące elementy są jednak wykluczone.

   1. Jeśli nawrót choroby wystąpi po 6 miesiącach od ostatniej dawki chemioterapii uzupełniającej, dopuszcza się wcześniejsze zastosowanie chemioterapii uzupełniającej.
   2. Dozwolony jest 1 cykl terapii przeciwnowotworowej opartej na gemcytabinie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka dróg żółciowych przed włączeniem do tego badania.
2. Pacjenci z wieloma nowotworami pierwotnymi (z wyjątkiem całkowicie usuniętego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego w stadium I, raka in situ, raka śródśluzówkowego lub raka powierzchownego pęcherza moczowego lub jakiegokolwiek innego nowotworu, który nie nawracał przez co najmniej 5 lat)
3. Pacjenci z pozostałymi skutkami uprzedniej terapii lub skutkami operacji, które mogłyby wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa badanego produktu w opinii badacza lub badacza pomocniczego.
4. Pacjenci z obecnie lub w przeszłości ciężką nadwrażliwością na jakiekolwiek inne przeciwciała
5. Pacjenci ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną lub przewlekłą lub nawracającą chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie
6. Pacjenci z obecnie lub w przeszłości śródmiąższową chorobą płuc lub zwłóknieniem płuc zdiagnozowanym na podstawie badań obrazowych lub wyników klinicznych. Pacjenci z popromiennym zapaleniem płuc mogą zostać włączeni, jeśli potwierdzono, że popromienne zapalenie płuc jest stabilne (poza ostrą fazą) bez obaw o nawrót.
7. Pacjenci ze współistniejącym zapaleniem uchyłków lub objawową chorobą wrzodową przewodu pokarmowego
8. Pacjenci z przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, które są objawowe lub wymagają leczenia. Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli przerzut jest bezobjawowy i nie wymaga leczenia.
9. Pacjenci z płynem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem wymagającym leczenia
10. Pacjenci z niekontrolowanym bólem związanym z guzem
11. Pacjenci, którzy doświadczyli przemijającego ataku niedokrwiennego lub incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu 180 dni przed włączeniem do badania

12. Pacjenci z niekontrolowaną lub znaczącą chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

    1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 180 dni przed rejestracją
    2. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 180 dni przed włączeniem
    3. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
    4. Niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia (np. skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg utrzymujące się przez 24 godziny lub dłużej)
    5. Arytmia wymagająca leczenia
13. Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą
14. Pacjenci z infekcjami ogólnoustrojowymi wymagającymi leczenia (dozwolona jest infekcja kontrolowana doustnymi antybiotykami)
15. Pacjenci, którzy otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy (prednizolon lub jego odpowiednik > 10 mg/dobę) (z wyjątkiem stosowania tymczasowego, np. w celu badania lub profilaktyki reakcji alergicznych) lub leki immunosupresyjne w ciągu 28 dni przed włączeniem
16. Pacjenci, którzy otrzymywali leki przeciwnowotworowe (np. środki chemioterapeutyczne, środki terapii ukierunkowanej molekularnie lub środki immunoterapeutyczne) w ciągu 28 dni przed włączeniem
17. Pacjenci, którzy przeszli chirurgiczne zrosty opłucnej lub osierdzia w ciągu 28 dni przed włączeniem
18. Pacjenci, którzy przeszli operację w znieczuleniu ogólnym w ciągu 28 dni przed włączeniem
19. Pacjenci, którzy przeszli operację obejmującą znieczulenie miejscowe lub miejscowe w ciągu 14 dni przed włączeniem
20. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 28 dni przed włączeniem lub radioterapię przerzutów do kości w ciągu 14 dni przed włączeniem
21. Pacjenci, którzy otrzymali jakiekolwiek radiofarmaceutyki (z wyjątkiem badań lub diagnostycznego zastosowania radiofarmaceutyków) w ciągu 56 dni przed włączeniem
22. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność któregokolwiek z następujących przeciwciał: przeciwciało HIV-1, przeciwciało HIV-2, przeciwciało HTLV-1, antygen HBs lub przeciwciało HCV
23. Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (Pacjenci z zapaleniem wątroby mogą zostać włączeni, jeśli miana HBV DNA i HCV RNA są kontrolowane poniżej 500 i otrzymują stabilne leczenie przeciwwirusowe).
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub prawdopodobnie w ciąży
25. Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek inny niezatwierdzony lek (np. eksperymentalne zastosowanie leków, niezatwierdzone preparaty złożone lub niezatwierdzone postacie dawkowania) w ciągu 28 dni przed włączeniem
26. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali niwolumab, przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1, przeciwciała anty-PD-L2, przeciwciała anty-CD137, przeciwciała anty-CTLA-4 lub inne przeciwciała terapeutyczne lub farmakoterapię w celu regulacji T- komórki
27. Pacjenci uznani za niezdolnych do wyrażenia zgody z powodów takich jak współistniejąca demencja
28. Inni pacjenci uznani przez badacza lub badacza pomocniczego za nieodpowiednich jako przedmiot tego badania
29. Pacjent z obecnie lub w przeszłości nadwrażliwością na niwolumab.