Badanie na osobach z łagodną do umiarkowanej demencją Alzheimera

Kryteria przyjęcia:

Potencjalni uczestnicy badania muszą spełniać następujące kryteria, aby zostać zrandomizowani w badaniu:

1. Wiek ≥60 i ≤85 lat bez ograniczeń dotyczących płci, rasy lub pochodzenia etnicznego.
2. Zdolny i chętny do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania wymagań dotyczących badania, w tym testowania zdolności poznawczych i funkcjonalnych.

3. Potwierdzenie AZS podczas badania przesiewowego na podstawie dodatniego wyniku PET amyloidu uzyskanego podczas badania przesiewowego lub na podstawie historycznego pozytywnego wyniku badania PET amyloidu pobranego w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową zgodną z AZS. Jeśli do włączenia wykorzystuje się historyczne obrazowanie PET amyloidu

   1. nie powinno być żadnych klinicznie istotnych zmian w objawach i zdolnościach poznawczych osobnika w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe.
   2. Jakość i dokładność historycznie pozytywnego badania PET dotyczącego amyloidu musi zostać potwierdzone przez centralne centrum obrazowania
4. Chęć i możliwość wykonania PET amyloidu podczas badania przesiewowego (jeśli nie jest dostępny historycznie odpowiedni PET amyloidu w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego) w celu potwierdzenia AD oraz w 31. i 143. tygodniu jako potencjalna miara skuteczności.
5. Chęć i możliwość wykonania rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badania przesiewowego, 1 rok (tydzień 55) i 2 lata (tydzień 101) po trzeciej dawce i 1 rok po 10 dawce (tydzień 143/EOS) jako potencjalne środki bezpieczeństwa.
6. Mężczyźni (bez wazektomii i po wazektomii) muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji mechanicznej podczas badania do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

7. Kobiety muszą spełniać jedno z poniższych kryteriów:

   A. Każda z nich jest w wieku rozrodczym i zgadza się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują:

   I. Wstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych od wizyty przesiewowej do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku eksperymentalnego

   II. Jedna z następujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji, stosowana od co najmniej 28 dni przed wizytą przesiewową do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

   • Ogólnoustrojowe środki antykoncepcyjne (złożone pigułki antykoncepcyjne, hormonalne środki antykoncepcyjne do wstrzykiwań / implantów / wkładek lub plaster przezskórny)
   • Wkładka wewnątrzmaciczna (z hormonami lub bez)
   • Męska prezerwatywa używana z partnerem po wazektomii co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową

   iii. Jedna z następujących podwójnych barier antykoncepcyjnych, stosowana od wizyty przesiewowej do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

   • Męska prezerwatywa używana jednocześnie z diafragmą i środkiem plemnikobójczym
   • Męska prezerwatywa używana jednocześnie z kapturkiem naszyjkowym i środkiem plemnikobójczym

   Lub

   B. nie może zajść w ciążę, zdefiniowana jako chirurgicznie bezpłodna (tj. przeszła całkowitą histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów) lub jest w stanie pomenopauzalnym (tj. co najmniej 1 rok bez miesiączki, której nie można przypisać innej przyczynie, wcześniejsze na wizytę przesiewową)

8. W przypadku, gdy badany wymaga partnera do badań, musi on być rzetelny i wyrazi pisemną świadomą zgodę na udział oraz częsty kontakt z uczestnikiem. Partner badania musi być zaznajomiony z ogólną funkcją i zachowaniem podmiotu, takimi jak codzienne czynności i zdolności poznawcze.
9. Potrafi mówić, czytać i pisać (do testów poznawczych).
10. Kliniczna diagnoza prawdopodobnej lub możliwej AD w oparciu o kryteria National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA) przez wykwalifikowanego klinicystę.
11. Rozpoznanie kliniczne co najmniej łagodnego otępienia zgodnie z CDR Global Score od 0,5 do 2 podczas badania przesiewowego i na początku badania
12. Wynik Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-26 i wynik ADAS-cog11 większy niż 12 podczas badania przesiewowego i na początku badania.
13. Chęć i możliwość poddania się leukaferezie w razie potrzeby.
14. Zgoda na poddanie się genotypowaniu d HLA i PaxGene RNA.

Kryteria wyłączenia:

Osoby, które spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z udziału w badaniu:

1. Wcześniejsze immunoterapie, a konkretnie terapie, które mogą wywoływać odpowiedź limfocytów T lub przeciwciał na Aβ, czy to badane, czy zatwierdzone przez FDA, na AD lub inne stany.

2. Wykluczenia związane z ośrodkowym układem nerwowym:

   1. Delirium, otępienie inne niż AD lub zaburzenia poznawcze lub inne encefalopatie.
   2. Pacjenci z poważnymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa lub duże zaburzenie depresyjne, lub obecnie nadużywający alkoholu lub substancji na podstawie konsultacji psychiatrycznej podczas wizyty przesiewowej.
   3. Całkowity wynik w Inwentarzu Neuropsychiatrycznym (NPI-Q) ≥14 lub wynik ≥4 w dowolnej domenie NPI (istotne klinicznie objawy neuropsychiatryczne). Ocena apatii ≥4 akceptowalna.
   4. Zagrożenie samobójstwem w opinii badacza lub badany odpowiada „tak” na „Myśli samobójcze” Pozycja 4 lub 5 w skali oceny ciężkości samobójstwa Columbia (C-SSRS) (w czasie oceny) podczas wizyty przesiewowej lub próbował popełnić samobójstwo w ciągu ostatnich 2 lat.
   5. Zmodyfikowana Skala Hachinskiego 10 punktów >4 lub dowód udaru mózgu w ciągu ostatnich 5 lat.
   6. Wykluczenia z badań neuroobrazowych na podstawie wywiadu lub kryteriów włączenia: Malformacje tętniczo-żylne, masa mózgu, zmiany wskazujące na mózgową angiopatię amyloidową (CAA), tętniaki lub inne zmiany zwiększające ryzyko krwotoku, mnogie makrokrwotoki mózgowe lub inne powikłania naczyniowo-mózgowe uznane przez głównego badacza i /lub Komitetu Orzekającego ds. Bezpieczeństwa, który może odpowiadać za objawy poznawcze.
   7. Kryteria wykluczenia związane z rezonansem magnetycznym: > 4 udar lakunarny, hiperintensywność istoty białej III stopnia (skala Fazekasa), guz wewnątrzczaszkowy, dowody na wodogłowie prawidłowego ciśnienia lub inne cechy anatomiczne, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub przyczyny zaburzeń poznawczych oraz wszelkie przeciwwskazania do badania MRI, w tym wszczepione urządzenia metalowe (np. rozrusznik serca lub neurostymulator niezabezpieczony przed rezonansem magnetycznym; niektóre sztuczne stawy; metalowe szpilki; klipsy chirurgiczne lub inne wszczepione metalowe części) lub klaustrofobię lub dyskomfort w ograniczonej przestrzeni.
   8. Historia umiarkowanego lub cięższego urazowego uszkodzenia mózgu w ciągu 2 lat przed podpisaniem zgody na udział w badaniu.
   9. Historia guza mózgu, krwiaka podtwardówkowego lub innej istotnej klinicznie (w ocenie badacza) zmiany zajmującej przestrzeń w MRI.
   10. Historia zaburzeń napadowych.
   11. Przeciwwskazania do skanowania PET lub jakiejkolwiek procedury testowej protokołu.

3. Wykluczenia systemowe:

   1. rozpoznana choroba autoimmunologiczna (dopuszczalna odpowiednio leczona niedoczynność tarczycy i stabilne reumatoidalne zapalenie stawów), biomarkery powyżej 1:80 dla przeciwciał przeciwjądrowych, 20 IU/ml (lub 1:80) dla czynnika reumatycznego, 26 AU/ml dla przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofili; lub historia reakcji alergicznej na jakikolwiek pokrewny produkt komórek poddanych infuzji.
   2. Obecny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem nieinwazyjnego (stadium 0 lub stadium 1) raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego z planowanym wycięciem. Pacjenci z wcześniej pomyślnie leczonym nowotworem złośliwym i wystarczającą obserwacją, aby wykluczyć prawdopodobieństwo nawrotu, mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza.
   3. HIV, HBV lub HCV w wywiadzie lub obecnie (chyba że u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C występuje remisja z utrzymującą się odpowiedzią wirusologiczną, o czym świadczy niewykrywalny poziom RNA HCV przy użyciu czułego testu ≥12 tygodni po zakończeniu terapii HCV).
   4. Podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (>5,0 mg/l) w teście o wysokiej czułości.
   5. Gorączka, oznaki lub objawy czynnej choroby lub zakażenia lub zdiagnozowana choroba zakaźna.
   6. Szczepienia w ciągu 4 tygodni od podania leukaferezy lub leczenia eksperymentalnego (ALZN002 lub placebo).
   7. Niedawne (w ciągu ostatnich 8 tygodni) oddanie krwi lub utrata krwi (>400 cm3).
   8. Cukrzyca insulinozależna

4. Następujące leki są wykluczone z zaznaczonymi wyjątkami:

   1. Rozpoczęcie stosowania inhibitorów cholinoesterazy, chlorowodorku memantyny lub innych leków w leczeniu utraty funkcji poznawczych w ciągu 60 dni od badania przesiewowego, chyba że dawka jest stabilna przez >60 dni przed badaniem przesiewowym i oczekuje się, że pozostanie stabilna przez cały udział w badaniu
   2. Podawanie difenhydraminy i/lub acetaminofenu jest zabronione przed i/lub po infuzji, z wyjątkiem sytuacji, gdy w opinii badacza w indywidualnych przypadkach w odpowiedzi na zdarzenie niepożądane reakcji na infuzję u pacjenta, leki te są uznane za odpowiednie do natychmiastowego leczenia działań niepożądanych i/lub profilaktycznie przed kolejnymi dawkami. Ponadto, jeśli uzna to odpowiednio Panel Ekspertów Sponsora i Komitet ds. Orzeczeń ds. Bezpieczeństwa, warunki rutynowego stosowania tych leków mogą zostać wprowadzone podczas badania
   3. Leczenie kumarynami/indandionami, inhibitorami czynnika Xa, heparynami, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i aspiryną, z wyjątkiem małej dawki (81 mg) aspiryny w celu ochrony serca
   4. Benzodiazepiny są dozwolone jako środek nasenny tylko wtedy, gdy są przyjmowane w stałej dawce przez co najmniej 60 dni przed badaniem przesiewowym, a pacjent zamierza nadal stosować ten sam schemat
5. Rozpoczęcie przyjmowania leków, które mogą powodować lub nasilać zaburzenia funkcji poznawczych (tj. leki antycholinergiczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne i leki przeciwdrgawkowe).
6. Rozpoczęcie ogólnoustrojowej ekspozycji na kortykosteroidy lub jakiekolwiek inne immunoterapie, niezależnie od wskazania, w ciągu 3 tygodni przed lub po podaniu leczenia eksperymentalnego (ALZN002 lub placebo) oraz szczepienia w ciągu 4 tygodni od procedury leukaferezy lub podawania leczenia eksperymentalnego.

7. Wykluczenia laboratorium klinicznego:

   1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) >2 x górna granica normy (GGN)
   2. Bilirubina całkowita >1,5 x GGN, z wyjątkiem zespołu Gilberta
   3. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (wzór CKD-EPI 2022)
   4. HbA1c >6,5%
   5. Hemoglobina <11,0 dla mężczyzn i <9,5 dla kobiet, stosowanie leków/leków związanych z krwinkami czerwonymi (erytropoetyna) w ciągu ostatnich 2 lat, choroba szpiku kostnego w wywiadzie lub obecnie lub zespoły mielodysplastyczne.
   6. Hormon stymulujący tarczycę >1,5 x GGN lub <0,8 x dolna granica normy (DGN)
8. Stwierdzenie w elektrokardiogramie niedokrwienia lub zawału, całkowity blok odnogi pęczka Hisa, objawowe zaburzenia rytmu lub rytm w przeważającej mierze niezatokowy, odstęp QTcF >460 ms u mężczyzn lub >480 ms u kobiet
9. Pozytywny wynik badania moczu na obecność substancji kontrolowanych, w tym tetrahydrokanabinolu lub substancji kontrolowanych, na które pacjent nie ma ważnej recepty. Osoby przyjmujące produkty niezawierające tetrahydrokannabinolu (THC) zawierające kannabidiol nie zostaną wykluczone, chyba że badanie przesiewowe moczu na obecność THC będzie dodatnie.
10. Osoby z historią (w ciągu 2 lat od badania przesiewowego) nadużywania alkoholu, które w opinii głównego badacza może mieć wpływ na przestrzeganie zaleceń. Niemożność powstrzymania się od spożywania alkoholu podczas pobytu w szpitalu/przychodni. Pozytywny wynik testu na zawartość alkoholu we krwi podczas badania przesiewowego również wyklucza.
11. Każdy inny stan medyczny, psychiatryczny lub społeczny, który w opinii badacza może niekorzystnie zmienić stosunek korzyści do ryzyka uczestnictwa uczestnika, zakłócić zgodność z protokołem lub zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności.