Badanie FX-909 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi, w tym zaawansowanym rakiem urotelialnym

1. Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania świadomej zgody.
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2

4. Część A (Eskalacja dawki): Rozpoznane histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowane (nieoperacyjne) lub przerzutowe nowotwory lite, które postąpiły po zastosowaniu wszystkich dostępnych standardowych terapii dla danego typu nowotworu lub dla których nie istnieje standardowa terapia. Kwalifikują się pacjenci, dla których standardowe terapie są nie do zniesienia lub uznane przez badacza za nieodpowiednie.

   Część B (Ekspansja): Rozpoznany histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany (nieoperacyjny) lub przerzutowy rak urotelialny z określonymi zmianami genetycznymi. Pacjenci w części B musieli mieć progresję po zastosowaniu wszystkich dostępnych standardowych terapii (np. przeciw programowanej śmierci komórkowej (ligand) 1 [PD(L)1], koniugatu przeciwciało-lek i podwójnej chemioterapii opartej na platynie), nie byli w stanie tolerować standardowej terapii lub zostać uznanym przez badacza za nieodpowiedniego do standardowej terapii.

5. Część A (Eskalacja dawki): Pacjenci z mierzalną chorobą lub bez niej (zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1) będą kwalifikować się do włączenia.

   Część B (Rozszerzenie): Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST w wersji 1.1 z ≥ 1 mierzalną chorobą, która nie była wcześniej napromieniowana lub z progresją po radioterapii.

6. Należy dostarczyć archiwalną próbkę guza zatopioną w parafinie i utrwaloną w formalinie (szczegóły w Instrukcji laboratoryjnej), która w momencie badania przesiewowego ma nie więcej niż 30 miesięcy, chyba że pacjent wyrazi zgodę na wykonanie świeżej biopsji podczas badania przesiewowego.
7. Przesiewowe wartości laboratoryjne spełniają kryteria określone w protokole. Kryteria hematologiczne można spełnić po przetoczeniu produktów krwiopochodnych lub podaniu G-CSF, o ile nie zostaną one podane w ciągu 7 dni od C1D1.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjentki będące w ciąży (potwierdzone pozytywnym wynikiem testu ciążowego) lub karmiące piersią.
2. Wcześniejsza chemioterapia przeciwnowotworowa lub terapia celowana drobnocząsteczkowa, badana lub zatwierdzona komercyjnie i dostępna, w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Jeśli ostatnią terapią była terapia biologiczna (w tym koniugaty przeciwciało-lek), inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-PD(L)1 lub anty-CTLA4) lub agonista immunologiczny, pacjenci powinni odczekać 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia z FX-909.
3. Wcześniejsza terapia bezpośrednio hamująca PPARG lub RXRA.
4. Zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii, które nie powróciły do ​​wartości wyjściowych lub nie ustabilizowały się na poziomie 1. stopnia (z wyjątkiem łysienia, utraty słuchu, bielactwa, endokrynopatii leczonej terapią zastępczą i neuropatii stopnia ≤ 2.) przed podaniem badanego leku.
5. Przebyty duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku.
6. Przebyta radioterapia z niewystarczającym wymywaniem między ostatnią dawką a rozpoczęciem podawania badanego leku, zdefiniowana następująco: 1) wymagane są co najmniej 2 tygodnie w przypadku paliatywnej radioterapii kończyn z powodu przerzutów do kości; oraz 2) wymagane są co najmniej 4 tygodnie w przypadku naświetlania miejsc niekończynowych.
7. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że wyleczony wyłącznie chirurgicznie i stale wolny od choroby. Wyjątki obejmują odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, czerniaka in situ po resekcji pełnej grubości bez nawrotu, raka macicy w stadium 1, miejscowego raka gruczołu krokowego, który był leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia i przypuszczalnie wyleczony, lub inne nowotwory złośliwe z oczekiwanym wynikiem wyleczenia.
8. Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 470 ms w badaniach przesiewowych, wrodzony zespół wydłużonego QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia.
9. Znana aktywna diagnoza lipodystrofii/lipoatrofii lub ciągła potrzeba przyjmowania leków, o których wiadomo, że powodują lipodystrofię/lipoatrofię
10. Każda aktywna, niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia.
11. Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Ci, którzy nie mają wykrywalnego miana wirusa podczas wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART), są dopuszczeni.
12. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (na co wskazuje dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV i/lub przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B), pacjenci z ujemnym wynikiem reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) mogą być objęci profilaktyką uniwersalną lub leczeniem zapobiegawczym podejście zgodne z regionalnymi lub krajowymi wytycznymi dla pacjentów otrzymujących terapie przeciwnowotworowe.
13. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Dozwolone są osoby, które ukończyły leczenie HCV i nie mają wykrywalnego miana wirusa.
14. Wcześniejsze rozpoznanie przewlekłego lub nawracającego (> 1 epizodu) zapalenia trzustki w dowolnym czasie lub rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
15. Znaczne upośledzenie czynności płuc, na które wskazuje wysycenie tlenem w spoczynku poniżej 92% lub wymagające przewlekłego stosowania dodatkowego tlenu w warunkach ambulatoryjnych.
16. Niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Bezobjawowe przerzuty do mózgu są dopuszczalne, jeśli po odpowiedniej radioterapii były stabilne przez 1 miesiąc.
17. Konieczność leczenia dużymi dawkami steroidów doustnych lub dożylnych (> 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik). Fizjologiczne dawki kortykosteroidów stosowane w leczeniu endokrynopatii można kontynuować, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę przez co najmniej 1 miesiąc.
18. Potrzeba lub przewidywana potrzeba leczenia zabronioną terapią opisaną w protokole podczas fazy leczenia tego badania
19. Jednoczesny udział w jakimkolwiek innym eksperymentalnym badaniu terapeutycznym

20. Historia jednej z następujących chorób sercowo-naczyniowych:

    • Niedawna historia (w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe) poważnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca (w tym migotania przedsionków bez odpowiedniej kontroli częstości) lub klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym bloku węzła przedsionkowo-komorowego drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia
    • Udokumentowany incydent naczyniowo-mózgowy (udar lub przemijający atak niedokrwienny), kardiomiopatia, zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna), angioplastyka wieńcowa, stentowanie lub pomostowanie tętnic wieńcowych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
    • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV) zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association
    • Niedawna historia (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) objawowego zapalenia osierdzia
21. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i/lub krwawienia ≤ 28 dni (np. zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
22. Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza uniemożliwiają udział pacjenta w badaniu lub zagrażają przestrzeganiu protokołu.
23. Pacjenci z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2, która nie jest odpowiednio kontrolowana za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych lub doustnych leków hipoglikemizujących (zgodnie z kryteriami HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w Tabeli 6; leki przeciwcukrzycowe typu 2 powinny pozostać stabilne przez w ciągu ostatnich 14 dni przed badaniem).
24. Znana nadwrażliwość na FX-909 lub którąkolwiek substancję pomocniczą (wykaz substancji pomocniczych, patrz Tabela 7)
25. Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać zdolność połykania tabletek lub wchłaniania badanego leku
26. Pacjent jest lub ma członka najbliższej rodziny (np. współmałżonka, rodzica/opiekuna prawnego, rodzeństwo lub dziecko), który jest członkiem ośrodka badawczego lub personelu sponsora bezpośrednio zaangażowanego w to badanie, chyba że potencjalna instytucjonalna komisja rewizyjna (IRB) lub etyka Wydawana jest zgoda komitetu (KE) (przez przewodniczącego lub osobę wyznaczoną), zezwalająca na wyjątek od tego kryterium dla konkretnego pacjenta.
27. Pacjenci z jakimkolwiek stanem psychicznym, rodzinnym, socjologicznym lub geograficznym, który potencjalnie utrudnia przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rozpoczęciem badania.
28. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.