Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania LN144 z pembrolizumabem w przypadku czerniaka resekcyjnego w stadium IIIb-d wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć potwierdzoną diagnozę resekcyjnego czerniaka w stadium III, wysokiego ryzyka, zdefiniowanego przez AJCC v8 jako stopień IIIB, IIIC lub IIID.
• Chorobę należy poddać resekcji, jeśli w obrazowaniu nie stwierdza się żadnych oznak choroby ani żadnych pozostałości poważnych zmian chorobowych, z wyjątkiem dodatniego marginesu mikroskopowego. Brak wcześniejszego leczenia immunoterapią.
• Jedna (1) zmiana o wielkości co najmniej 1,5 cm (pojedyncza lub zbiorcza) dostępna do pobrania TIL, która nie została poddana wcześniejszej embolizacji ani RT w ciągu ostatnich 3 miesięcy, chyba że wykazano dalszy wzrost.
• Radioterapia paliatywna jest dozwolona, ​​o ile nie wiąże się z selekcją zmian do TIL. Wymywanie nie jest wymagane, jeśli wszystkie powiązane toksyczności ustąpiły do ​​≤ stopnia 1 zgodnie z CTCAE wersja 5.0
• Wcześniejsze zabiegi chirurgiczne są dozwolone pod warunkiem, że rana się zagoiła, wszystkie powikłania ustąpiły i upłynęło co najmniej 14 dni (w przypadku poważnych zabiegów operacyjnych) przed resekcją guza.
• Okres wymywania leku u pacjentów musi wynosić ≥ 21 dni od wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do rozpoczęcia planowanego schematu wstępnego kondycjonowania NMA-LD.
• W momencie wyrażenia zgody pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1, a w opinii Badacza szacowana oczekiwana długość życia wynosi ≥ 3 miesiące.
• Pacjenci muszą mieć następujące parametry hematologiczne: • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3, • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL, • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów: •aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤ 3-krotność górnej granicy normy (≤ 3 × GGN); pacjenci z przerzutami do wątroby ≤ 5 × GGN, •Oszacowany klirens kreatyniny (eCrCl) ≥ 40 mL/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta w badaniu przesiewowym, •Bilirubina całkowita ≤ 2 mg/dL, •Pacjenci z zespołem Gilberta muszą mieć bilirubinę całkowitą ≤ 3 mg/dl
• Pacjenci w wieku rozrodczym (lub partnerki uczestników płci męskiej) muszą wyrazić chęć podjęcia odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć ciąży lub zostania ojcem przez czas trwania badania oraz stosować zatwierdzoną, wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce IL-2.
• Zatwierdzone metody kontroli urodzeń to: Złożona (zawierająca estrogen i progesteron) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa, przezskórna, Hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji: doustna, w postaci zastrzyków, wszczepialna, Domaciczna wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronne okluzja jajowodów, partner poddany wazektomii, prawdziwa abstynencja seksualna, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, metody poowulacyjne) jest niedopuszczalna
• Pacjenci (lub prawnie upoważnieni przedstawiciele) muszą być w stanie zrozumieć wymagania badania, przedstawić pisemną świadomą zgodę poświadczoną podpisem na ICF zatwierdzonym przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną/Niezależną Komisję Etyki (IRB/IEC) oraz wyrazić zgodę na przestrzegać ograniczeń badania i powrócić do ośrodka w celu przeprowadzenia wymaganych ocen, w tym okresu obserwacji OS.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 20 lat otrzymali alloprzeszczep narządu lub otrzymali wcześniej terapię transferu komórek, obejmującą schemat chemioterapii niemieloablacyjnej lub mieloablacyjnej.
• Pacjenci z czerniakiem pochodzenia naczyniowo-ocznego.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowała nadwrażliwość na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą LN-144 lub innego leku badanego: •Schemat preparatywny NMA-LD (cyklofosfamid, mesna i fludarabina), •Proleukin®, aldesleukina, IL-2, •Pembrolizumab, • Antybiotyki (ABX) z grupy aminoglikozydów (tj. streptomycyna, gentamycyna); z wyjątkiem osób, które mają ujemny wynik testu skórnego na nadwrażliwość na gentamycynę. • Dowolny składnik preparatu produktu do infuzji LN-144, w tym sulfotlenek dimetylu (DMSO), albumina surowicy ludzkiej (HSA), IL-2 i dekstran-40.
• Pacjenci z objawowymi i/lub nieleczonymi przerzutami do mózgu (dowolnej wielkości i dowolnej liczby).
• Do włączenia można rozważyć pacjentów z ostatecznie wyleczonymi przerzutami do mózgu, jeśli przed resekcją guza z powodu TIL stan kliniczny pacjenta jest stabilny przez ≥ 14 dni, po leczeniu nie stwierdza się nowych zmian w mózgu w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) oraz pacjent nie wymaga ciągłego leczenia kortykosteroidami.
• Pacjenci przewlekle poddawani ogólnoustrojowej terapii steroidami, z wyjątkiem pacjentów wymagających terapii steroidami w leczeniu niewydolności nadnerczy; pacjenci ci mogą otrzymywać nie więcej niż 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Pacjenci cierpiący na aktywne choroby, które zwiększałyby ryzyko udziału w badaniu, w tym: aktywne zakażenia ogólnoustrojowe wymagające ogólnoustrojowego ABX, zaburzenia krzepnięcia lub inne aktywne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego.
• Pacjenci muszą mieć ujemny wynik testu na kiłę (zgodnie z lokalnymi standardami, np. szybką reaginą osocza [RPR], laboratorium badań chorób wenerycznych [VDRL]) i być seronegatywni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (miana przeciwciał HIV1 i HIV2). Pacjenci z dodatnią serologią na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) wskazujących na ostrą lub przewlekłą infekcję, muszą przejść odpowiedni test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR); Do badania można włączyć pacjentów, jeśli miano wirusa metodą PCR jest niewykrywalne z aktywnym leczeniem lub bez niego. W zależności od lokalnej częstości występowania niektórych ekspozycji na wirusy mogą być wymagane dodatkowe badania serologiczne
• Pacjenci z jakąkolwiek postacią pierwotnego niedoboru odporności (np. ciężki złożony niedobór odporności [SCID] i zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS])
• Pacjenci, którzy otrzymali szczepionkę żywą lub atenuowaną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem schematu wstępnego kondycjonowania NMA-LD.
• Uczestnik ma LVEF < 45% i posiada klasę 1 według New York Heart Association (NYHA). W przypadku uczestników w wieku ≥ 60 lat LUB z klinicznie istotną chorobą serca w wywiadzie, test wysiłkowy serca (lub równoważny test wysiłkowy zgodny z lokalnym standardem) nie wykazał żadnych nieodwracalnych nieprawidłowości w zakresie ruchu ścian. Do udziału w badaniu można uwzględnić uczestników z nieprawidłowym wynikiem testu wysiłkowego serca, jeśli mają odpowiednią frakcję wyrzutową i zezwolenie kardiologiczne za zgodą Badacza.
• Pacjenci z obturacyjną lub restrykcyjną chorobą płuc i udokumentowaną natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) wynoszącą ≤ 60% przewidywanej normy: • Jeśli pacjent nie jest w stanie wykonać wiarygodnej spirometrii ze względu na nieprawidłową anatomię górnych dróg oddechowych (tj. tracheostomię ), do oceny czynności płuc można zastosować 6-minutowy test marszu., • Pacjenci, którzy nie są w stanie przejść dystansu wynoszącego co najmniej 80% przewidywanego dla wieku i płci lub wykazują oznaki niedotlenienia w dowolnym momencie badania (SpO2 < 90%) jest wykluczonych.
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich trzech (3) lat wystąpił inny pierwotny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem raka in situ piersi, szyjki macicy lub pęcherza moczowego, zlokalizowanego raka prostaty, odpowiednio leczonego raka skóry niebędącego czerniakiem lub innych nowotworów) które w opinii badacza nie narażają pacjenta na znacząco wyższe ryzyko).
• Aktywne infekcje, w tym Covid-19, w ciągu 30 dni
• Brał udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia.