Účinnost a bezpečnost pro LN144 s pembrolizumabem s vysokým rizikem stadia IIIb-dresekovatelného melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít potvrzenou diagnózu resekabilního vysoce rizikového melanomu stadia III definovaného AJCC v8 jako stadium IIIB, IIIC nebo IIID.
• Onemocnění musí být resekováno bez známek onemocnění na zobrazení a bez makroskopických reziduí s výjimkou pozitivního mikroskopického okraje. Žádná předchozí léčba imunoterapií.
• Jedna (1) léze o velikosti alespoň 1,5 cm (osamělá nebo agregovaná) dostupná pro odběr TIL, která neprošla předchozí embolizací nebo RT v předchozích 3 měsících, pokud není prokázán následný růst.
• Paliativní radiační terapie je povolena, pokud nezahrnuje výběr lézí pro TIL. Vymývání se nevyžaduje, pokud všechny související toxicity vymizely na ≤ stupeň 1 podle CTCAE v 5.0
• Předchozí chirurgický zákrok(y) je/jsou povoleny za předpokladu, že došlo k zhojení rány, vymizely všechny komplikace a uplynulo alespoň 14 dní (u velkých operačních výkonů) před resekcí nádoru.
• Pacienti musí mít vymývací období ≥ 21 dní od předchozí protinádorové léčby (léčeb) do zahájení plánovaného režimu předkondicionování NMA-LD.
• Pacienti musí být v době udělení souhlasu starší 18 let.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a odhadovanou délku života ≥ 3 měsíce podle názoru zkoušejícího.
• Pacienti musí mít následující hematologické parametry: • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3, • hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl, • krevní destičky ≥ 100 000/mm3
• Pacienti musí mít odpovídající orgánové funkce: •Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normy (≤ 3 × ULN); pacienti s jaterními metastázami ≤ 5 × ULN, •odhadovaná clearance kreatininu (eCrCl) ≥ 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce při screeningu, •celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl, •pacienti s Gilbertovým syndromem musí mít celkový bilirubin ≤ 3 mg/dl
• Pacientky ve fertilním věku (nebo partnerky mužských účastníků) musí být ochotny přijmout příslušná opatření, aby se vyhnuly otěhotnění nebo zplodit dítě po dobu trvání studie, a během léčby a po dobu 12 měsíců používat schválenou, vysoce účinnou metodu antikoncepce. po jejich poslední dávce IL-2.
• Schválené metody antikoncepce jsou následující: Kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: orální, intravaginální, transdermální, hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace: orální, injekční, implantovatelná, intrauterinní zařízení (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), oboustranná okluze vejcovodů, partner po vasektomii, skutečná sexuální abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky. Periodická abstinence (např. kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) není přípustná
• Pacienti (nebo zákonně zmocnění zástupci) musí být schopni porozumět požadavkům studie, poskytnout písemný informovaný souhlas doložený podpisem na ICF schváleném institucionálním kontrolním výborem/nezávislou etickou komisí (IRB/IEC) a souhlasit s dodržovat omezení studie a vrátit se na místo pro požadovaná hodnocení, včetně období sledování OS.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v posledních 20 letech podstoupili orgánový aloštěp nebo předchozí buněčnou transferovou terapii, která zahrnovala nemyeloablativní nebo myeloablativní chemoterapeutický režim.
• Pacienti s melanomem uveálního/očního původu.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na kteroukoli složku nebo pomocnou látku LN-144 nebo jiné studované léky: •preparativní režim NMA-LD (cyklofosfamid, mesna a fludarabin), •Proleukin®, aldesleukin, IL-2, •Pembrolizumab, • antibiotika (ABX) aminoglykosidové skupiny (tj. streptomycin, gentamicin); s výjimkou těch, kteří mají negativní kožní test na přecitlivělost na gentamicin, •Jakákoli složka formulace infuzního přípravku LN-144 včetně dimethylsulfoxidu (DMSO), lidského sérového albuminu (HSA), IL-2 a dextranu-40.
• Pacienti se symptomatickými a/nebo neléčenými metastázami v mozku (jakékoli velikosti a libovolného počtu).
• U pacientů s definitivně léčenými mozkovými metastázami lze zvážit zařazení do studie, pokud je pacient před resekcí tumoru pro TIL klinicky stabilní po dobu ≥ 14 dnů, po léčbě se nevyskytuje žádná nová mozková léze prostřednictvím zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a pokud pacient nevyžaduje pokračující léčbu kortikosteroidy.
• Pacienti, kteří jsou na chronické systémové steroidní terapii s výjimkou těch, kteří vyžadují steroidní terapii pro léčbu adrenální insuficience; tito pacienti nesmí dostávat více než 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu denně.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti, kteří mají aktivní zdravotní onemocnění, která by představovala zvýšené riziko pro účast ve studii, včetně: aktivních systémových infekcí vyžadujících systémový ABX, poruch koagulace nebo jiných aktivních závažných onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému.
• Pacienti musí mít negativní test na syfilis (podle místního standardu, např. rychlý plazmatický reagin [RPR], laboratoř pro výzkum pohlavních chorob [VDRL]) a musí být séronegativní na virus lidské imunodeficience (titry protilátek HIV1 a HIV2). Pacienti s pozitivní sérologií na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), jádrovou protilátku hepatitidy B (anti-HBc) nebo virus hepatitidy C (anti-HCV) indikující akutní nebo chronickou infekci musí mít odpovídající test polymerázové řetězové reakce (PCR); pacienti mohou být zařazeni, pokud je virová zátěž pomocí PCR nedetekovatelná s/bez aktivní léčby. V závislosti na místní prevalenci určitých virových expozic může být vyžadováno další sérologické testování
• Pacienti, kteří mají jakoukoli formu primární imunodeficience (např. závažná kombinovaná imunodeficience [SCID] a syndrom získané imunodeficience [AIDS])
• Pacienti, kteří dostali živou nebo oslabenou vakcinaci během 28 dnů před zahájením režimu předběžné kondice NMA-LD.
• Účastník má LVEF < 45 % a je New York Heart Association (NYHA) třídy 1. U účastníků ve věku ≥ 60 let NEBO, kteří mají v anamnéze klinicky relevantní srdeční onemocnění, nebyla při zátěžovém testu srdce (nebo ekvivalentním místním standardním zátěžovém testu) prokázána žádná nevratná abnormalita pohybu stěny. Účastníci s abnormálním srdečním zátěžovým testem mohou být zváženi pro účast ve studii, pokud mají adekvátní ejekční frakci a kardiologickou clearance se souhlasem zkoušejícího.
• Pacienti, kteří mají obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění a mají dokumentovaný objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤ 60 % předpokládaného normálu: • Pokud pacient není schopen provést spolehlivou spirometrii kvůli abnormální anatomii horních cest dýchacích (tj. tracheostomii ), lze k posouzení funkce plic použít 6minutový test chůzí., •Pacienti, kteří nejsou schopni ujít vzdálenost alespoň 80 % předpokládanou pro věk a pohlaví nebo vykazují známky hypoxie v kterémkoli bodě testu (SpO2 < 90 %) je vyloučeno.
• Pacienti, kteří měli v předchozích třech (3) letech jinou primární malignitu (s výjimkou karcinomu in situ prsu, děložního čípku nebo močového měchýře; lokalizovaný karcinom prostaty; nemelanomový karcinom kůže, který byl adekvátně léčen; nebo jiné druhy rakoviny že podle názoru zkoušejícího nevystavují subjekt výrazně vyššímu riziku).
• Aktivní infekce, včetně COVID-19, do 30 dnů
• Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem do 21 dnů od zahájení léčby.