Ocena szybkiego sekwencjonowania genomu pierwszego rzutu w diagnostyce prenatalnej wad wrodzonych w porównaniu z mikromacierzą chromosomową i sekwencjonowaniem egzomu (PRENATOMEultra)

Leczenie wad wrodzonych (3% ciąż) za pomocą ultrasonografii prenatalnej stanowi prawdziwe wyzwanie medyczne. Ich rokowanie jest zmienne w zależności od etiologii. We Francji diagnostyka prenatalna (PND) od dawna opiera się na obrazowaniu lub badaniach zakaźnych, metabolicznych, immunologicznych lub genetycznych (w niektórych przypadkach kariotyp, mikromacierz chromosomowa (CMA) i sekwencjonowanie docelowych genów). Po tych badaniach około 70% płodów pozostaje bez rozpoznania etiologicznego. Exome (ES) i sekwencjonowanie genomu (GS) zrewolucjonizowały genetykę medyczną, a poporodowa diagnostyka zaburzeń rozwojowych w przypadku braku orientacji klinicznej i/lub po negatywnym badaniu standardowym wynosi ponad 40%. W przypadku PND trio-ES zostało stopniowo wprowadzone w kilku krajach w ramach podejścia diagnostycznego, aby udoskonalić rokowanie i pomóc parom w podjęciu decyzji dotyczących aktualnej ciąży, ale także w zakresie późniejszego planowania rodziny/poradnictwa. Jednak opóźnienie w powrocie wyników, średnio od 3 do 4 tygodni, jest w przypadku par długie. Ponadto ES nie jest w stanie wykryć niektórych wariantów, takich jak warianty strukturalne, dostępnych dla GS, co może prowadzić do dodatkowej diagnozy w 5–10% przypadków.

Od 2013 roku FHU TRANSLAD przenosi ES w diagnostyce pacjentów z rzadkimi chorobami z anomaliami rozwojowymi, realizując różne projekty pilotażowe. W przypadku PND nasz zespół jako pierwszy we Francji zaproponował krajowy projekt badawczy AnDDI-Prenatome, wspierany przez sieć opieki zdrowotnej AnDDI-Rares, w celu oceny wykonalności analizy ES i dostarczenia wyników w czasie krótszym niż 4 tygodnie w kontekście wad wrodzonych wady rozwojowe (PMID:37035737). Byliśmy w stanie wykazać wykonalność prenatalnego wdrożenia ES, przy ogólnej wydajności diagnostycznej wynoszącej 41% (37/89), gdy ES zastosowano jako badanie pierwszego rzutu i 31% (19/61), gdy zastosowano je po normalnym CMA. To doświadczenie umożliwiło wdrożenie ES w rutynowej diagnostyce, z ofertą dla francuskich szpitali. Nasz zespół koordynuje obecnie badanie DPNI-Exome (międzyregionalne PHRC; NCT05182242), porównujące nieinwazyjne i inwazyjne metody leczenia ES płodu w PND w przypadku wykrycia objawów ultrasonograficznych płodu.

Nasz zespół chce teraz ocenić wydajność diagnostyczną i odsetek wyników uzyskanych w czasie krótszym niż 7 dni szybkiego trio-GS w przypadku objawów ultrasonograficznych, aby zmniejszyć opóźnienie wyników, ale także prawdopodobnie zwiększyć częstość PND. Ponadto informacje dotyczące efektywności szybkiego trio-GS oraz przeszkód technicznych związanych z jego wdrożeniem pozwolą na opracowanie krajowych wytycznych.

Jest to kwestia najwyższej wagi z międzynarodowego naukowego punktu widzenia, ponieważ obecnie tylko w sześciu publikacjach zaproponowano zastosowanie szybkiego prenatalnego GS, podczas gdy około siedemdziesięciu badań opisuje doświadczenia z prenatalnym ES. Pięć z tych sześciu publikacji pochodziło z Chin, czasem miały one charakter retrospektywny i nie zawierały żadnych informacji lub zawierały ograniczone informacje dotyczące metod, kryteriów włączenia, opóźnień lub napotkanych trudności, a także często małej liczby pacjentów objętych badaniem. Z tych publikacji nie można wywnioskować skuteczności. Proponowane badanie powinno odpowiedzieć na pytanie, czy można zastosować szybkie trio-GS w rutynowych badaniach PND we Francji.

Zespół jest zaangażowany w ocenę wpływu nowych technologii reprodukcyjnych na pary. Przeprowadził już podłużne badania jakościowe, w tym badanie DPNI-Exome, które pokazało trudności, jakie napotykają pary, oczekując na różne wyniki dostarczane w różnych ramach czasowych. GS umożliwia zaoferowanie tylko jednego unikalnego testu, który może odpowiedzieć na pytania rodziców. Zespół dokłada wszelkich starań, aby wyniki były dostarczane bardzo szybko, jednak psychologowie wspomnieli, że oczekiwanie na wyniki daje parze wystarczająco dużo czasu na uświadomienie sobie wykrycia objawów ultrasonograficznych i ich możliwego wpływu na rokowanie ciąży. Dlatego ważne jest, aby ocenić postrzeganie i satysfakcję par za pomocą jednego badania, które jest szybsze niż w ramach standardowej opieki, oraz ocenić, czy czas potrzebny na uzyskanie wyników jest wystarczający do podjęcia decyzji. Można to ocenić za pomocą wywiadów półdyrektywnych.