Dwuletnie, podłużne badanie kliniczne dotyczące objawów neurokognitywnych i psychiatrycznych u pacjentów po Covid-19 (PASC24)

PASC24 Uczestnicy badania

Pacjenci z resztkowymi objawami poznawczymi i psychiatrycznymi po zakażeniu Covid-19, którzy poddają się obserwacji.

Inny: Podejmować właściwe kroki

Obserwacja objawów neurokognitywnych i psychiatrycznych u pacjentów po Covid (wartość wyjściowa, 12 miesięcy, 24 miesiące) w korelacji z biomarkerami za pomocą MRI, fMRI, testów neuropsychologicznych, próbek laboratoryjnych (krew, płyn mózgowo-rdzeniowy, mikrobiota).

Zmiana funkcji poznawczych mierzona za pomocą Mindmore i zmiana profilu poznawczego w Mindmore.

Dwie cyfrowe baterie testów neurokognitywnych (Mindmore): demencja i zmęczenie/depresja

Poprawa objawów w depresji

Skala Oceny Depresji Montgomery Asberg (MADRS) składa się z 10 pozycji, które wypełnia się podczas wywiadu klinicznego. Pozycjami MADRS są: pozorny smutek, zgłaszany smutek, napięcie wewnętrzne, skrócony sen, zmniejszony apetyt, trudności z koncentracją, znużenie, niezdolność do odczuwania, myśli pesymistyczne, myśli samobójcze.

MADRS ocenia nasilenie depresji. Nasilenie objawów ocenia lekarz. Każdy element ma skalę nasilenia od 0 do 6, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają poważniejsze objawy. Oceny można dodawać, tworząc ogólny wynik (od 0 do 60), a wyższy wynik oznacza gorszy wynik.

Zgłaszana przez pacjentów poprawa objawów depresji

Skala Oceny Depresji Montgomery Asberg, wersja samoopisowa (MADRS-S), składa się z 9 pozycji, które opierają się na uczuciach z ostatnich 3 dni. Pozycje MADRS-S są następujące: Nastrój; Uczucie niepokoju; Spać; Apetyt; Umiejętność koncentracji; Inicjatywa; Zaangażowanie emocjonalne; Pesymizm; Radość życia.

MADRS-S ocenia nasilenie depresji. Nasilenie objawów ocenia uczestnik badania. Każdy element ma skalę nasilenia od 0 do 6, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają poważniejsze objawy. Oceny można dodawać, tworząc ogólny wynik (od 0 do 54), a wyższy wynik oznacza gorszy wynik.

Stopień zmęczenia psychicznego zgłaszanego przez pacjenta

Skala zmęczenia psychicznego (MFS) zawiera 14 pytań mierzących zmęczenie psychiczne. Pytania obejmują objawy afektywne, poznawcze i sensoryczne, czas trwania snu i zmienność nasilenia objawów w ciągu dnia. Pytania dotyczą ogólnego zmęczenia, braku inicjatywy, zmęczenia psychicznego, regeneracji psychicznej, trudności z koncentracją, problemów z pamięcią, spowolnienia myślenia, wrażliwości na stres, zwiększonej skłonności do popadania w emocje, drażliwości, wrażliwości na światło i hałas, zmniejszonego lub wydłużonego snu. Jedno dodatkowe pytanie dotyczy 24-godzinnej zmienności objawów. Nasilenie objawów ocenia uczestnik badania. Ocena 0 odpowiada normalnemu funkcjonowaniu, a 1-3 wskazuje na rosnący problem związany z objawem (nie (0), niewielki (1), dość poważny (2) i poważny (3) problem). Oceny można dodawać, tworząc ogólny wynik (od 0 do 42), a wyższy wynik oznacza gorszy wynik.

Odsetek zgłaszanych przez siebie objawów sugerujących zespół stresu pourazowego (PTSD)

Lista kontrolna zaburzeń stresowych pourazowych do Podręcznika diagnostycznego i statystycznego zaburzeń psychicznych, wydanie piąte, DSM-5 (PCL-5) to 20-elementowa miara samoopisowa, która ocenia 20 objawów PTSD według DSM-5.

Uczestnik badania najpierw odpowiada na krótkie Kryterium A dotyczące PTSD. Jeżeli odpowiedź jest twierdząca (tzn. podejrzewa się zespół stresu pourazowego) uczestnicy kontynuują, zadając 20 pytań (pozycji). Każdy element jest oceniany w skali od 0 („w ogóle”) do 4 („bardzo”), aby wskazać stopień, w jakim dany objaw dokuczał pacjentowi w ciągu ostatniego miesiąca. Oceny można dodawać, tworząc ogólny wynik (od 0 do 80), a wyższy wynik oznacza gorszy wynik.

Stopień stresu zgłaszanego przez samego siebie

Skala Postrzeganego Stresu (PSS-14) jest miarą samoopisową, która ocenia stopień, w jakim respondent postrzegał sytuacje w swoim życiu w ciągu ostatniego miesiąca jako stresujące.

PSS-14 składa się z 14 pozycji, których zadaniem jest pomiar tego, jak nieprzewidywalne, niekontrolowane i przeciążone osoby odnajdują się w swoich okolicznościach życiowych. Osoby oceniają pozycje w 5-punktowej skali Likerta, od 0 – „Nigdy” do 4 – „Bardzo często”. Wyniki wahają się od 0 do 56, przy czym wyższe wyniki wskazują na większe odczuwanie stresu.

Stopień zgłaszanych przez siebie niepowodzeń poznawczych w życiu codziennym

Kwestionariusz Niepowodzeń Poznawczych (CFQ) to kwestionariusz samoopisowy składający się z 25 pozycji oceniających deficyty w zakresie uwagi, percepcji, pamięci i funkcjonowania motorycznego w życiu codziennym. Całkowity wynik CFQ jest obliczany poprzez sumowanie wszystkich odpowiedzi, a wyniki mieszczą się w przedziale 0-100. Wyższy wynik całkowity wskazuje na bardziej subiektywną porażkę poznawczą.

Występowanie ograniczeń aktywności i zmian w jakości życia związanej ze stanem zdrowia (QoL)

Skala ocen: wymiar EuroQol-5, 5 poziomów (EQ-5D-5L) z wizualną skalą analogową EuroQol (EQ-VAS)

EQ-5D-5L ocenia aktualny stan zdrowia w pięciu wymiarach związanych z dobrostanem i funkcjonowaniem; mobilność, higiena osobista, regularne zajęcia, ból/dyskomfort i lęk/depresja. Każdy wymiar ma pięć poziomów, od „Żadnych problemów” do „ekstremalnych problemów”. W rezultacie powstaje jednocyfrowa liczba (od 1 do 5), która wyraża poziom wybrany dla tego wymiaru. Wyższe cyfry/wyniki oznaczają gorszy wynik.

EQ-VAS rejestruje samoocenę stanu zdrowia pacjenta w skali analogowej z wartościami minimalnymi i maksymalnymi: 0-100, gdzie zaznaczone są punkty końcowe: 100 – „Najlepsze zdrowie, jakie możesz sobie wyobrazić” oraz 0 – „Najgorsze zdrowie, jakie możesz sobie wyobrazić „. Niższe wyniki oznaczają gorszy wynik.

Stopień niezdolności do pracy/zwolnienia chorobowego i czas powrotu do pracy

Kwestionariusz samooceny.

Uczestnik badania zgłasza stopień ewentualnego zwolnienia lekarskiego. Zgodnie ze szwedzkim ustawodawstwem możliwe są cztery stopnie zwolnienia lekarskiego (25%, 50%, 75%, 100%), przy czym większa liczba procentowa oznacza gorszy wynik, tj. bardziej zmniejszoną zdolność do pracy.

Podają także czas niezdolności do pracy (liczba miesięcy zwolnienia lekarskiego (1-100)), gdzie większa liczba oznacza gorszy wynik, czyli dłuższy czas niezdolności do pracy

Zmiany wielkości ciała

Wskaźnik masy ciała (BMI) informuje o wielkości ciała. Wraz z kilkoma innymi czynnikami, BMI może pomóc w oszacowaniu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

BMI oblicza się na podstawie masy ciała i wzrostu. Kategorie BMI: Niedowaga = <18,5, Normalna waga = 18,5-24,9, nadwaga = 25-29,9, otyłość = BMI wynoszące 30 lub więcej. Wartości poniżej 18,5 i powyżej 25 wskazują na gorszy wynik.

Rozmiar talii

Obwód talii jest wskaźnikiem otyłości brzusznej, która wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2, chorób układu krążenia i śmierci. Wartości powyżej 94 cm dla mężczyzn i powyżej 80 cm dla kobiet wskazują na gorszy wynik, czyli otyłość brzuszną.

Szybkość szczytowego przepływu wydechowego (PEF)

Współczynnik PEF to objętość powietrza wydalona z płuc na siłę podczas jednego szybkiego wydechu i jest wskaźnikiem prawidłowości wentylacji oraz obturacji przepływu powietrza. Przepływ powietrza mierzony jest za pomocą przenośnego, ręcznego urządzenia. Wykonuje się trzy odczyty, a najwyższy z trzech odczytów wykorzystuje się jako zarejestrowaną wartość współczynnika PEF. PEF mierzy się w litrach na minutę (0–800). Oczekiwana wartość zależy od płci, wieku i wzrostu uczestnika, jednak wyższa liczba u danego uczestnika badania oznacza lepszy wynik, tj. lepszą czynność płuc.

Stopień wydolności fizycznej

60-sekundowy test z pozycji siedzącej do stojącej (60STS) stanowi miarę wydolności wysiłkowej. Uczestnika zachęca się do pokonania jak największej liczby pełnych stanowisk w ciągu 60 sekund. Rejestrowana jest liczba pełnych trybun (0-100), gdzie większa liczba oznacza lepszy wynik, czyli lepszą sprawność fizyczną.

Stężenie Beta-Amyloidu 42 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) jako biomarker neurodegeneracji w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Beta-amyloidy 40 i 42 powstają z białka prekursorowego amyloidu (APP) i zwykle są transportowane do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). W chorobie Alzheimera beta-amyloid 42 gromadzi się w płytce starczej i dlatego jego poziom spada w płynie mózgowo-rdzeniowym. Nieco niższy poziom beta-amyloidu 42 można zaobserwować także w innych chorobach otępiennych.

Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany przez przeszkolonego lekarza, a wyniki zostaną podane w ng/l. Oczekiwana wartość zależy od wieku uczestnika, jednak niższe wartości u danego uczestnika badania oznaczają gorszy wynik, czyli większe prawdopodobieństwo neurodegeneracji.

Stosunek beta amyloidu 42/40 w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) jako biomarker neurodegeneracji w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) związany z chorobą Alzheimera

Beta amyloid 40 jest najczęstszym wariantem beta amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym, podczas gdy beta amyloid 42 dominuje w blaszkach starczych. Zmniejszony stosunek beta amyloidu 42/40 jest silnym markerem choroby Alzheimera i można go wykryć na wczesnym etapie postępu choroby, nawet przed wystąpieniem klinicznej demencji.

Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany przez przeszkolonego lekarza, a wynik zostanie podany jako stosunek. Przedział referencyjny: > 0,72 ( > 50 lat). Niższy współczynnik oznacza gorszy wynik, czyli możliwą chorobę Alzheimera.

Stężenie neurograniny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) jako biomarker neurodegeneracji w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) związany z chorobą Alzheimera

Neurogranina jest białkiem ulegającym ekspresji w synapsach komórek piramidalnych hipokampa i kory mózgowej. Poziom neurograniny jest podwyższony w płynie mózgowo-rdzeniowym u osób chorych na chorobę Alzheimera, ale nie u osób zdrowych ani osób z innymi chorobami neurodegeneracyjnymi.

Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany przez przeszkolonego lekarza, a wyniki zostaną podane w ng/l. Oczekiwana wartość zależy od wieku uczestnika, jednak wyższe wartości u danego uczestnika badania oznaczają gorszy wynik, czyli większe prawdopodobieństwo neurodegeneracji.

Stężenie białka Tau (P-Tau) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) jako biomarker uszkodzenia kory mózgowej/neurodegeneracji w płynie mózgowo-rdzeniowym

Białko Tau jest uznanym biomarkerem uszkodzenia kory mózgowej i uważa się, że jest nieswoistym markerem neurodegeneracji.

Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany przez przeszkolonego lekarza, a wyniki zostaną podane w ng/l. Oczekiwana wartość zależy od wieku uczestnika, jednak wyższe wartości u danego uczestnika badania oznaczają gorszy wynik, czyli większe ryzyko uszkodzenia kory mózgowej/neurodegeneracji.

Stężenie fosforylowanego Tau (P-Tau) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) jako biomarker neurodegeneracji/taupatii w płynie mózgowo-rdzeniowym

W warunkach fizjologicznych białko tau reguluje montaż i utrzymanie stabilności strukturalnej mikrotubul w komórkach nerwowych. W przypadku niektórych chorób mózgu białko tau ulega nadmiernej fosforylacji, co ostatecznie powoduje rozpad mikrotubul i agregację wolnych cząsteczek tau w sparowane spiralne włókna.

Zakłada się, że fosforylowane tau (P-tau) jest stosunkowo specyficznym markerem choroby Alzheimera, ponieważ sploty neurofibrylarne stwierdzane u pacjentów z AD składają się głównie z białka tau w stanie nieprawidłowo hiperfosforylowanym

Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany przez przeszkolonego lekarza, a wyniki zostaną podane w ng/l. Oczekiwana wartość zależy od wieku uczestnika, jednak wyższe wartości u danego uczestnika badania oznaczają gorszy wynik, czyli większe prawdopodobieństwo neurodegeneracji.

Stężenie światła neurofilamentowego (NFL) w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) jako biomarker neurodegeneracji w płynie mózgowo-rdzeniowym

Światło neurofilamentowe (NFL) jest uznanym biomarkerem podkorowej degeneracji aksonów dużego kalibru i uważa się, że jest niespecyficznym markerem neurodegeneracji.

Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany przez przeszkolonego lekarza, a wyniki zostaną podane w ng/l. Oczekiwana wartość zależy od wieku uczestnika, jednak wyższe wartości u danego uczestnika badania oznaczają gorszy wynik, czyli większe prawdopodobieństwo neurodegeneracji.

Stężenie światła neurofilamentowego (NFL) w osoczu jako biomarker neurodegeneracji we krwi

Biomarkery neurodegeneracji oparte na krwi mają oczywistą przewagę nad biomarkerami zarówno CSF, jak i neuroobrazowania. Pobieranie krwi jest niedrogim, nieinwazyjnym i bardziej wykonalnym środkiem do stosowania w populacji ogólnej, zwłaszcza jeśli konieczne jest pobieranie seryjne. Światło neurofilamentowe (NFL) jest uznanym biomarkerem podkorowej degeneracji aksonów dużego kalibru i uważa się, że jest niespecyficznym markerem neurodegeneracji.

Osocze będzie pobierane przez przeszkolony personel, a wyniki będą podawane w ng/l. Oczekiwana wartość zależy od wieku uczestnika, jednak wyższe wartości u danego uczestnika badania oznaczają gorszy wynik, czyli większe prawdopodobieństwo neurodegeneracji. Wartości zostaną także porównane z wartościami NFL w płynie mózgowo-rdzeniowym (wynik 20), które w dalszym ciągu stanowią „złoty standard” pomiaru NFL

Występowanie allelu APOE4 jako biomarkera genetycznej predyspozycji do choroby Alzheimera i podatności na cięższy przebieg zakażenia Covid-19

Ludzki gen APOE występuje w postaci trzech polimorficznych alleli – ε2, ε3 i ε4 – których częstość występowania na całym świecie wynosi odpowiednio 8,4%, 77,9% i 13,7%. Jednakże częstość występowania allelu ε4 jest dramatycznie zwiększona do ~40% u pacjentów z chorobą Alzheimera o późnym początku. Allel APOE4 został również powiązany z poważnymi skutkami Covid-19.

Osocze będzie pobierane przez przeszkolony personel, a wyniki zostaną podane jako kombinacja dwóch alleli z sześcioma możliwymi alternatywami: 2/2, 2/3, 2/4, 3/3, 3/4, 4/4. Alternatywy z allelem APOE4 wskazują na gorsze wyniki, a kombinacje: 4/4 oznacza najgorszy możliwy wynik.

Objętość mózgu i nieprawidłowości sygnałowe w istocie białej i szarej

Obrazowanie mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Skany są porównywane w czasie w celu oceny zmian w objętości mózgu oraz postępu/regresji nieprawidłowości sygnału/uszkodzeń w istocie szarej i białej

Zmiany w funkcjonalnej i strukturalnej łączności mózgu

Obrazowanie aktywności mózgu w spoczynku za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego w stanie spoczynku (rs-fMRI). Rs-fMRI mierzy spontaniczne wahania niskiej częstotliwości w sygnale BOLD w celu zbadania architektury funkcjonalnej mózgu i identyfikacji różnych sieci stanu spoczynku (RSN). Skany są porównywane w czasie, aby wykryć zmiany w łączności funkcjonalnej i strukturalnej mózgu.

Zmiany w mikrobiomie jelitowym

Mikrobiom jelitowy w przypadku COVID-19 charakteryzuje się zwiększonym obciążeniem grzybami w kale i zwiększoną różnorodnością beta (bardziej niejednorodny), jest niestabilny w czasie, a także trwale zmienia się po ustąpieniu choroby. Ocena mikrobiomu jelitowego oraz zmian zachodzących w czasie zostanie przeprowadzona poprzez analizę próbek kału pod kątem składu mikrobiologicznego przy użyciu analizy mikrobiomu 16S, metabolomiki i sekwencjonowania nowej generacji.