Awutometynib i defactinib w rozsianym raku żołądka

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne lub cytologiczne dowody na raka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego, sklasyfikowanego jako typu rozlanego, słabo spójnego, z komórek sygnetowych lub typu mieszanego. Pacjenci ze znanymi patogennymi mutacjami CDH1 i/lub RHOA będą dopuszczeni do badania niezależnie od histologii.
2. Wcześniejsze leczenie co najmniej jedną linią leczenia choroby nieresekcyjnej/przerzutowej, która musi obejmować platynę i fluoropirymidynę.
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
4. Wiek ≥ 18 lat

5. Prawidłowa funkcja narządów, określona następującymi parametrami laboratoryjnymi:

   A. Prawidłowa czynność hematologiczna, w tym stężenie hemoglobiny [Hb] ≥ 9,0 g/dl; płytki krwi ≥ 100 000/mm3; i bezwzględna liczba neutrofilów [ANC] ≥ 1500/mm3. Jeżeli podano transfuzję krwinek czerwonych lub środek stymulujący erytropoezę, stężenie Hb musi pozostać stabilne i wynosić ≥ 9 g/dl przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   (i) Pacjenci z Hgb ≥ 8,5 g/dl i <9,0 g/dl kwalifikują się, jeśli według badacza nie ma w wywiadzie znaczących cech ryzyka sercowo-naczyniowego (tj. przebyty zawał mięśnia sercowego). Odpowiednia czynność wątroby: (i) bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy [GGN] dla instytucji; pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina całkowita wynosi < 3,0 mg/dl (51 μmol/l); (ii) aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)

   ≤ 2,5 × GGN (lub < 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby). C. Prawidłowa czynność nerek przy klirensie kreatyniny ≥ 50 ml/min, obliczonym za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta d. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN w przypadku braku antykoagulacji lub poziomów terapeutycznych w obecności antykoagulacji.

   mi. Albumina ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l). F. Fosokinaza kreatynowa (CPK) ≤ 2,5 x GGN. G. Prawidłowa czynność serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 55% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub skanie wielobramkowym (MUGA).

6. Choroba, którą można ocenić radiologicznie, która może być chorobą mierzalną lub chorobą niemierzalną zgodnie z RECIST 1.1. Wszystkie badania radiologiczne należy wykonać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii ukierunkowanej na badanie.
7. Guz kwalifikujący się do świeżej biopsji, która może obejmować wodobrzusze złośliwe kwalifikujące się do paracentezy.
8. Wyjściowy odstęp QTc < 460 ms dla kobiet i ≤ 450 ms dla mężczyzn (średnia z trzech odczytów) przy użyciu wzoru korekcji odstępu QT Fredericii. UWAGA: Kryterium to nie dotyczy osób z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa.
9. Odpowiednie ustąpienie toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem co najmniej do stopnia 1 według CTCAE wersja 5.0. Wyjątkami są łysienie i neuropatia obwodowa stopnia ≤ 2. Do udziału w badaniu mogą zostać dopuszczone osoby z innymi toksycznościami, które utrzymują się po leczeniu wspomagającym, po uprzedniej zgodzie głównego badacza.
10. Nie jest znany wpływ badanych leków na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (patrz punkt 7.6 „Wytyczne dotyczące antykoncepcji”) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą także zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki badanej terapii lub w ciągu 5 okresów półtrwania poprzedniego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
2. Pacjenci otrzymujący obecnie jakikolwiek inny badany lek.
3. U pacjentów nie mogła występować w przeszłości choroba nowotworowa inna niż rak przełyku i żołądka w ciągu dwóch lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem osób o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci (np. 5-letnie przeżycie całkowite > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w I stadium.
4. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni lub paliatywna radioterapia w ciągu 1 tygodnia od pierwszej dawki badanego leku.
5. Leczenie warfaryną. U pacjentów przyjmujących warfarynę z powodu DVT/PE można przejść na heparynę drobnocząsteczkową (LMWH).
6. Historia leczenia bezpośrednim i swoistym inhibitorem FAK, MEK lub KRAS.

7. Pacjenci, którzy przyjmowali leki (na receptę lub bez), suplementy, leki ziołowe lub żywność mogącą wchodzić w interakcje lekowe z awutometynibem i/lub defaktynibem w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji oraz w trakcie terapii , w tym:

   1. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4.
   2. Silne inhibitory lub induktory CYP2C9.
   3. Silne inhibitory lub induktory glikoproteiny P (P-gp).
   4. Silne inhibitory lub induktory białka oporności raka piersi (BCRP).
8. Objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów lub innych interwencji miejscowych. Pacjenci, u których wcześniej zdiagnozowano przerzuty do mózgu, kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowieli po ostrych skutkach radioterapii lub operacji przed włączeniem do badania, a także przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów na co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanej terapii i są stabilne neurologicznie.
9. Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które jest aktywne i (lub) wymaga leczenia. Pacjenci z HIV otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się do badania ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z badanymi środkami.
10. Aktywna choroba skóry, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku.
11. Historia rabdomiolizy.

12. Współistniejące zaburzenia oczu, w tym:

    1. Pacjenci z jaskrą w wywiadzie, niedrożnością żył siatkówki (RVO), czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą.
    2. Pacjenci z patologią siatkówki w wywiadzie lub objawami widocznej patologii siatkówki uważanej za czynnik ryzyka RVO, ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg mierzonym tonometrią lub inną istotną patologią oka, taką jak nieprawidłowości anatomiczne zwiększające ryzyko RVO.
    3. Pacjenci z aktywnymi lub przewlekłymi, istotnymi wizualnie zaburzeniami rogówki, innymi aktywnymi schorzeniami oczu wymagającymi ciągłego leczenia lub klinicznie istotną chorobą rogówki, która uniemożliwia odpowiednie monitorowanie keratopatii polekowej. Przykłady wizualnie znaczących zaburzeń rogówki obejmują zwyrodnienie rogówki, aktywne lub nawracające zapalenie rogówki i inne formy poważnych stanów zapalnych powierzchni oka. Wizualnie istotne zaburzenia rogówki NIE obejmują suchości oczu, zapalenia powiek i niepowikłanych nadżerek rogówki.
13. Współistniejąca zastoinowa niewydolność serca, choroba serca w wywiadzie klasy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu, niestabilna dusznica bolesna lub ciężka obturacyjna choroba płuc.
14. Niemożność połknięcia leków doustnych.
15. Historia nadwrażliwości na którykolwiek z nieaktywnych składników (hydroksypropylometyloceluloza, mannitol, stearynian magnezu) badanego produktu.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ ryzyko działania teratogennego lub poronnego badanych środków jest nieznane. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi środkami.
17. Wszelkie inne schorzenia (np. kardiologiczne, żołądkowo-jelitowe, płucne, psychiatryczne, neurologiczne, genetyczne itp.), które w opinii badacza narażają pacjenta na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności.