Profilowanie kaskady zapalnej COVID-19 (CASCADE)

U pacjentów z Covid-19 konieczne jest zdefiniowanie kaskady immunozapalnej w celu opracowania strategii interwencyjnej mającej na celu zniesienie niewydolności oddechowej. Na potrzeby tego badania zidentyfikowano cztery grupy pacjentów, które umożliwią scharakteryzowanie choroby:

• Pacjenci w społeczeństwie
• Pacjenci przy przyjęciu do szpitala
• Szybko pogarszający się stan pacjentów
• Wentylowani, krytycznie chorzy pacjenci Istnieje pilna potrzeba wyjaśnienia dynamicznej sygnatury krwi obwodowej, obejmującej neutrofile, monocyty, limfocyty i rozpuszczalne mediatory. Rzeczywiście ostatnie dane sugerują, że aktywacja, a następnie wyczerpanie cytotoksycznych limfocytów T i pojawienie się limfocytów T GM-CSF+ CD4+ oraz zapalnych monocytów i makrofagów (we krwi i BAL(1,2,3)) są powiązane z ciężką patologią u pacjentów z Covid-19 Jednakże dokładna kinetyka zmian w tych populacjach w zależności od postępu choroby jest nieznana.

W tym badaniu próbki zostaną pobrane od pacjentów NHS Lothian (zarówno w placówkach podstawowej opieki zdrowotnej, jak i w szpitalach), u których uzyskano pozytywny wynik testu na obecność zakażenia Covid-19. Po wyrażeniu zgody od uczestników będą pobierane próbki krwi i (w miarę możliwości) dodatkowe próbki kliniczne w określonych punktach czasowych przez cały czas trwania choroby. Uczestnicy, których stan szybko się pogarsza w trakcie przyjęcia do szpitala, będą pobierać mniejsze i częstsze próbki krwi, aby umożliwić profilowanie odpowiedzi immunologicznej/zapalnej w okresie pogorszenia.

Pacjenci bez COVID-19, ale w porównywalnym wieku i z chorobami współistniejącymi, będą stanowić grupę kontrolną.

Własne testy zostaną wykorzystane do pomiaru i fenotypowania krążących komórek odpornościowych, ich stanu aktywacji i produkcji cytokin (koncentrując się przede wszystkim na leukocytach wielojądrzastych, fagocytach jednojądrzastych i limfocytach) z próbek krwi obwodowej pobranych od uczestników na różnych etapach choroby Covid-19.

Krew i inne próbki kliniczne (w tym między innymi płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL), wchłanianie oskrzeli) zostaną poddane analizie laboratoryjnej, obejmującej między innymi; Oznaczenia uwalniania cytokin we krwi pełnej, biomarkery stanu zapalnego i liczba komórek, pomiar cytokin, analiza komórek metodą cytometrii przepływowej i barwienie komórek pod kątem markerów.

Wyniki pozwolą na identyfikację zoptymalizowanych biomarkerów, harmonogram interwencji i priorytetyzację zasobów farmaceutycznych do badań lub testów medycyny eksperymentalnej do wykorzystania w wysokowydajnych, automatycznych badaniach przesiewowych bibliotek związków w celu modulowania obserwowanych fenotypów i profilowania szlaku zapalnego. Będzie opierać się na nowych danych pochodzących z innych badań krajowych lub międzynarodowych i je uzupełniać, np. ISARIC 4C, ale będzie odrębny, ponieważ stanowi specyficzną platformę badań translacyjnych, która wymaga większej głębokości fenotypowania i bardziej precyzyjnej analizy kinetycznej, aby pomóc w projektowaniu wczesnych badań klinicznych nad zmienionymi lekami immunomodulującymi. Ma to przyspieszyć powiązanie podstawowych informacji mechanistycznych z celami leków na potrzeby opracowywania i oceny terapii COVID-19. Materiały i wyniki badań zostaną również wykorzystane do opracowania nowatorskich podejść diagnostycznych i prognostycznych, które mogą pomóc w identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka wymagających wyższego poziomu monitorowania lub opieki oraz w pełniejszym określeniu podatności i ryzyka.