Choroba wieńcowa w sercach oddanych do przeszczepu

UZASADNIENIE BADANIA ORAZ ANALIZA RYZYKA/KORZYŚCI Niniejsze badanie stanowi część szerszej inicjatywy badawczej/udoskonalenia usług, której celem jest nie tylko poprawa oceny CAD u potencjalnych dawców, ale także lepsze zrozumienie patogenezy CAD u biorców przeszczepu serca. Ostatecznym celem jest zmniejszenie ryzyka związanego z przeszczepianiem i zwiększenie dostępności narządów dawcy. Proponujemy rozpoczęcie tego badania jako badania w jednym ośrodku, ale chętnie przyjmiemy udział innych ośrodków w Wielkiej Brytanii, które chciałyby współpracować.

Uważamy, że ta inicjatywa badawcza jest dobrze powiązana ze strategicznymi celami planu biznesowego NHS BT na lata 2022–2023, w szczególności i) ograniczeniem szkód dla pacjentów (biorców) oraz ii) osiągnięciem celu w perspektywie 4–5 lat, jakim jest większa aktywność przeszczepiania zmarłych dawców o 41,9% [9].

ZARZĄDZANIE POTENCJALNYM RYZYKIEM BADANIA Nie zidentyfikowaliśmy żadnego dodatkowego ryzyka związanego z pobraniem i transportem serca od dawcy, wykraczającego poza ryzyko związane z konwencjonalną procedurą pobierania serca dawcy. Jesteśmy przekonani, że poczyniono odpowiednie przygotowania w celu odpowiedniego oznakowania i bezpiecznego przechowywania serca oddanego do badań przed angiografią. Wierzymy, że ryzyko ujawnienia tożsamości dawcy lub biorcy zostanie zminimalizowane dzięki pseudoanonimizacji i zastosowaniu standardowych procedur badawczych Trust. Angiografię wykona doświadczony kardiolog interwencyjny. Narażenie personelu klinicznego na promieniowanie podczas zabiegu angiografii będzie kontrolowane przy użyciu standardowych środków.

CELE BADANIA CEL GŁÓWNY Ustalenie, czy istnieje rozbieżność pomiędzy wizualizacją/badaniem palpacyjnym a koronarografią tętnic wieńcowych w diagnostyce choroby wieńcowej.

CELE DODATKOWE Nie dotyczy

Warunkiem rozpoczęcia studiów są zgody:

Komitet Doradczy ds. Badań, Innowacji i Nowych Technologii (NHSBT) Komisja ds. Etyki Badań Naukowych. Obydwa te wymagania zostały spełnione.

Warunkiem zapisania się na studia jest:

• ośrodek dawstwa powinien znajdować się „w zasięgu” (tj. posiadanie odpowiedniej licencji HTA umożliwiającej pobieranie narządów do celów badawczych w ramach programu INOAR).
• rodzina dawcy wyraziła ogólną zgodę na wykorzystanie narządów nieprzeszczepialnych do celów badawczych.
• serce uznaje się za nienadające się do przeszczepienia na podstawie wizualizacji/obmacania choroby niedokrwiennej serca w momencie pobrania.
• serce nieprzeszczepialne nie jest uznawane za nadające się do pobrania homograftu/łatka zastawki
• serce nieprzeszczepialne nie jest przeznaczone na badania alternatywne w ramach programu INOAR.

Jeśli wszystkie te kryteria zostaną spełnione i potwierdzone, zapisy będą mogły się rozpocząć. Zespół zajmujący się badaniami kardiochirurgicznymi nada pierwszeństwo pobraniu wszelkich narządów przeznaczonych do przeszczepienia. Oddane serce zostanie pobrane przy użyciu konwencjonalnej metody Donation after Brain(stem) Death (DBD), niezależnie od tego, czy serce zostało pierwotnie przekazane metodą DBD, czy metodą śmierci krążeniowej dawcy (DCD). Opakowanie zostanie oznaczone pseudoanonimowym kodem. Oddane serce zostanie przewiezione do szpitala Harefield przez zespół pobierający i umieszczone w wyznaczonej lodówce do przechowywania narządów na sali operacyjnej. W ciągu 24 godzin kardiolog interwencyjny wykona koronarografię z kontrastem. Po zakończeniu procedury badawczej serce zostanie udostępnione do dalszych badań (w stosownych przypadkach). Alternatywnie, zostanie on przekazany do utylizacji przy użyciu zatwierdzonej metody.

LECZENIE I UZASADNIENIE Leczenie nie zostało uwzględnione w projekcie badania. Jedyną proponowaną interwencją jest koronarografia serca uznanego w momencie pobrania za nienadające się do przeszczepienia ze względu na widoczną/wyczuwalną chorobę wieńcową.

KRYTERIA KWALIFIKACYJNOŚCI KRYTERIA WŁĄCZENIA Serca dorosłych oddane do przeszczepienia w brytyjskich ośrodkach, do których uczęszcza zespół Harefield Retrieval Team, ale uznane za nienadające się do przeszczepienia z powodu widocznej/wyczuwalnej choroby wieńcowej.

Centrum Dawstwa posiada licencję na prowadzenie badań HTA (umożliwiającą oddawanie narządów do badań w ramach programu INOAR).

KRYTERIA WYKLUCZENIA Ośrodek dawstwa nie posiada odpowiedniej licencji na badania Rodzina dawcy odmawia wyrażenia ogólnej zgody na wykorzystanie oddanych narządów do celów badawczych.

Problemy logistyczne uniemożliwiające zapis na studia.

ZAKOŃCZENIE/WYCOFANIE UCZESTNIKÓW I ZASADY ZATRZYMANIA Nie dotyczy. PROCES REKRUTACJI TEMATU/PACJENTA Nastąpi to poprzez ustanowienie procedur przeszczepiania opisanych szczegółowo w 6.1.

PROCEDURY BADAWCZE Angiografia lewej i prawej tętnicy wieńcowej przy użyciu standardowych cewników z barwnikiem nieprzepuszczalnym dla promieni rentgenowskich, w laboratorium cewników w szpitalu Harefield.

(Wiemy, że nie nastąpi wypłukanie barwnika, jak ma to miejsce podczas konwencjonalnego zabiegu w bijącym sercu. W razie potrzeby dla uzyskania podobnego efektu zastosowany zostanie roztwór krystaloidów).

OŚWIADCZONA ZGODA O ogólną zgodę na wykorzystanie narządów nieprzeszczepialnych do celów badawczych obecnie zwraca się do rodziny dawcy pielęgniarka specjalistyczna ds. dawstwa narządów (patrz załączony formularz).

PROCEDURA RANDOMIZACJI Nie dotyczy, badanie prowadzone w jednej grupie.

AWARYJNE ODŚLEPANIE Nie dotyczy OCENY BADANIA OCENY PRZESIEWOWE Nie planuje się żadnych badań przesiewowych.

OCENA WYJŚCIOWA Jedyną istotną oceną wyjściową jest bezpośrednia wizualizacja/obmacywanie tętnic wieńcowych w momencie pobrania serca od dawcy.

PROCEDURA LECZENIA Nie dotyczy.

KOLEJNE OCENY W ciągu 24 godzin od pobrania oddane serce zostanie poddane angiografii lewej i prawej tętnicy wieńcowej. Zabieg ten zostanie przeprowadzony w laboratorium cewnikowym przez doświadczonego kardiologa interwencyjnego.

PODSUMOWANIE OCENY BADANIA Dla każdego uczestnika w ciągu 24 godzin od pobrania serca oddanego do celów badawczych zostanie przeprowadzona tylko jedna procedura.

METODY Procedury laboratoryjne Nie dotyczy Radiologia lub jakakolwiek inna procedura(y) Badanie nie wiąże się z narażeniem pacjenta na promieniowanie jonizujące. Narażenie personelu klinicznego na promieniowanie będzie kontrolowane przy użyciu standardowych zaleceń IRMER.

Czy wymagana jest licencja ARSAC? Nr Techniki i interwencje Koronarografia.

Narzędzia Standardowe cewniki do lewej i prawej tętnicy wieńcowej, barwnik radionieprzezroczysty w laboratorium cewników.

Badane leki Nie dotyczy.

DEFINICJA ZAKOŃCZENIA BADANIA Zakończenie zabiegu angiografii na 10. sercu zakwalifikowanym do badania, po którym następuje analiza danych przez wyznaczonego statystyka.

DEFINICJA RAPORTOWANIA BEZPIECZEŃSTWA Nie dotyczy REJESTRACJA ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH (AES)

Nie dotyczy ZGŁOSZENIE SAES SPONSOROWI I REC RODZAJ I CZAS OBSERWOWANIA TEMATU PO AES

Nie dotyczy

CIĄŻA Nie dotyczy

ROCZNE SPRAWOZDANIA Z POSTĘPU (APRS) Główny badacz przygotuje RRSO na potrzeby badania. Zostanie ono poddane przeglądowi przez RO i przesłane do KE przez IK w ciągu 30 dni od daty rocznicy wydania pozytywnej opinii przez KE oraz co roku do chwili ogłoszenia zakończenia badania. Kopia raportu zostanie przekazana zainteresowanym podmiotom regulacyjnym.

ZGŁASZANIE PILNYCH ŚRODKÓW BEZPIECZEŃSTWA Nie dotyczy

ZARZĄDZANIE DANYMI I ZAPEWNIANIE JAKOŚCI POUFNOŚĆ Wszystkie dane będą przetwarzane zgodnie z ustawą o ochronie danych (2018), zasadami NHS Caldecott, brytyjskimi ramami polityki dotyczącymi badań nad zdrowiem i opieką społeczną oraz warunkiem zatwierdzenia przez REC.

Formularze opisu przypadku (CRF) nie będą zawierać imienia i nazwiska osoby badanej ani innych danych osobowych. Numer identyfikacyjny badania pacjenta (ID) będzie używany do identyfikacji.

NARZĘDZIE DO ZBIERANIA DANYCH Formularze raportów przypadków (CRF) zostaną zaprojektowane przez IK, a ostateczna wersja zostanie przejrzana i omówiona ze sponsorem badania. Wszystkie dane będą wpisywane czytelnie, czarnym tuszem i długopisem. Jeżeli Badacz popełni błąd, zostanie on przekreślony pojedynczą linią w taki sposób, aby zapewnić możliwość odczytania oryginalnego wpisu. Poprawny wpis zostanie wtedy wyraźnie wstawiony. Poprawka zostanie niezwłocznie parafowana i opatrzona datą przez osobę dokonującą korekty. Nadpisywanie lub stosowanie płynu korekcyjnego nie będzie dozwolone.

Za zapewnienie dokładności wszystkich danych wprowadzanych i rejestrowanych w CRF odpowiada Badacz. W Dzienniku Delegacji Odpowiedzialności będzie identyfikowany cały personel badawczy odpowiedzialny za gromadzenie danych, wprowadzanie, obsługę i zarządzanie bazą danych.

Dane badawcze będą miały formę pseudoanonimowego raportu angiograficznego (opatrzonego numerem referencyjnym identyfikacyjnym) dostarczonego przez kardiologa interwencyjnego, w standardowym formacie, z uwzględnieniem, w stosownych przypadkach, wybranych obrazów/filmów angiograficznych. Informacje te zostaną porównane z raportem podsumowującym dostarczonym przez chirurga pobierającego. Za opiekę nad danymi badawczymi odpowiedzialna będzie pielęgniarka badawcza.

OBSŁUGA I ANALIZA DANYCH Oprogramowanie: standardowe oprogramowanie do angiografii wieńcowej będzie wykorzystywane do analizy oraz generowania obrazów statycznych i wideograficznych. Raporty będą pisane przy użyciu programu Microsoft Word na komputerze Trust.

Jakość danych zostanie zapewniona poprzez odniesienie do daty procedury wyszukiwania.

Dane badawcze będą przechowywane na bezpiecznym komputerze Trust z funkcją automatycznego tworzenia kopii zapasowych danych w celu zapewnienia bezpieczeństwa danych.

Analizę danych przeprowadzi Rachel Hogg, starszy statystyk, NHS BT.

13.4 ZASADY ARCHIWIZACJI Dokumentacja badania (w tym główna dokumentacja badania (SMF), formularze opisu przypadku (CRF), formularze świadomej zgody wraz z bazą danych badania) będą przechowywane przez co najmniej pięć lat. Będą przechowywane w zamkniętych biurach szpitali Royal Brompton i Harefield. IK odpowiada za bezpieczną archiwizację dokumentów badawczych. Baza danych badań będzie także przechowywana w formie elektronicznej w sieci komputerowej RB&HFT przez minimum pięć lat.

Zatwierdzonym repozytorium umożliwiającym dłuższe przechowywanie lokalnych materiałów do badań z udziałem pacjentów RB&H jest Box-It Storage UK. Dokumentacja badania zostanie przygotowana do archiwizacji przez zespół badawczy zgodnie z SOP Archiwizacji Biura Badań, a przeniesienie zostanie zorganizowane przez Biuro Badań.

PROJEKT STATYSTYCZNY

WIELKOŚĆ PRÓBY I REKRUTACJA

Idealnie byłoby, gdybyśmy zwiększyli liczbę oddanych serc biorących udział w tym badaniu. Istnieją jednak wyzwania logistyczne związane z rekrutacją, a także istnieje konkurencja o takie narządy do celów pobrania zastawki homograftowej i do innych badań naukowych.

Wewnętrzny audyt pobierania serc wykazał, że spośród oddanych serc ofiarowanych Harefield od 2020 r. od 8 do 13 rocznie jest odrzucanych ze względu na widoczną/wyczuwalną chorobę wieńcową, tj. ok. 10 rocznie. Zakładając, że wskaźnik udziału w badaniu wynosi 1/3 serc dawców z chorobą wieńcową zidentyfikowaną w momencie pobrania, przewidujemy, że ukończenie tego badania zajmie 36 miesięcy.

W związku z tym punkty końcowe proponowanego badania i wielkość próby nie mają służyć do wnioskowania statystycznego. Zamiast tego zamierzeniem jest poparcie lub odrzucenie uzasadnionego zapewnienia o wiarygodności bezpośredniej wizualizacji/obmacywania w wykrywaniu CAD.

Rozbieżność między rozpoznaniem choroby wieńcowej w momencie pobrania a danymi z angiografii (fałszywie dodatnie) byłaby powodem do niepokoju, który dostarczyłby „rzeczywistych” dowodów na potrzebę obrazowania tętnic wieńcowych u dawców narządów przed pobraniem, gdzie wskazano. Rachel Hogg, starszy statystyk w BHS BT, uprzejmie udzieliła porad dotyczących projektu badania i zgodziła się pomóc w analizie danych.

PUNKTY KOŃCOWE Pierwszorzędowe punkty końcowe Celem tego badania jest wykonanie koronarografii na sercach pobranych przez nasz zespół transplantacyjny i odrzuconych do przeszczepu wyłącznie na podstawie widocznych/wyczuwalnych (tj. badanie manualne) choroba wieńcowa. Czyniąc to, staramy się lepiej zrozumieć, czy obecna metoda oceny jest wiarygodna. Zatem pierwszorzędowym punktem końcowym jest niezgodność pomiędzy obiema metodami diagnostycznymi.

Drugorzędowe punkty końcowe Nie dotyczy

PLAN ANALIZY STATYSTYCZNEJ Patrz wyżej

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego Ponieważ badanie nie pozwala na szczegółowe wnioski statystyczne, analiza danych będzie miała charakter opisowy.

Analiza drugorzędowego punktu końcowego Nie dotyczy

Randomizacja Nie dotyczy ANALIZA OKRESOWA (JEŚLI MA ZASTOSOWANIE) Nie dotyczy INNE UWAGI STATYSTYCZNE Nie dotyczy 15. KOMISJE ZAANGAŻOWANE W BADANIE Grupa Doradcza ds. Donacji i Przeszczepiania Narządów, Badań, Innowacji i Nowych Technologii NHS (RINTAG) rozpatrzyła proponowany wniosek i wydała pozytywną opinię.

Główny lekarz klinicysta ds. dawstwa narządów w Wielkiej Brytanii, dr Dale Gardiner, również został poinformowany o naszym zamiarze przedstawienia tej propozycji badawczej i zasadniczo ją popiera.

Uzyskano także korzystną zgodę IRB, jak opisano powyżej.

MONITOROWANIE I AUDYT Wymóg monitorowania lub audytu badania będzie opierał się na procedurze oceny ryzyka wewnętrznego Biura ds. Badań Naukowych i obowiązujących standardowych procedurach operacyjnych (SOP). Za określenie oceny ryzyka związanego z monitorowaniem i wyjaśnienie jej uzasadnienia odpowiada zespół badawczy prowadzący badanie.

Monitorowanie badania i/lub audyt zostaną omówione z IK przed podjęciem ustaleń dotyczących przeprowadzenia wizyty.

BEZPOŚREDNI DOSTĘP DO DANYCH ŹRÓDŁOWYCH Badacz(y)/instytucja(e) umożliwi monitorowanie związane z badaniem, audyty, przegląd REC i inspekcje regulacyjne, zapewniając bezpośredni dostęp do danych/dokumentów źródłowych.

ETYKA I WYMOGI PRZEPISÓW Sponsor zapewni, że protokół badania, karta informacyjna pacjenta (PIS), formularz świadomej zgody (ICF), pismo lekarza rodzinnego i przedłożone dokumenty uzupełniające zostały zatwierdzone przez Urząd ds. Badań nad Zdrowiem (HRA), w skład którego wchodzi Komisja ds. Etyki Badań Naukowych ( REC), jeśli ma to zastosowanie, przed rozpoczęciem rekrutacji pacjentów. Protokół i wszystkie uzgodnione istotne poprawki do protokołu zostaną udokumentowane i przedłożone do zatwierdzenia przez HRA przed wdrożeniem.

Zanim ośrodek(-y) będzie mógł włączyć pacjentów do badania, instytucja przeprowadzająca badanie musi wydać potwierdzenie zdolności i możliwości (chyba że HRA wyraźnie potwierdziła w piśmie zatwierdzającym HRA, że nie jest to wymagane). Do obowiązków kierownika projektu w każdym zakładzie należy dopilnowanie, aby wszystkie późniejsze zmiany uzyskały niezbędne zatwierdzenia przez uczestniczący oddział. Nie ma to wpływu na odpowiedzialność konkretnego lekarza za podjęcie natychmiastowych działań, jeśli uzna to za konieczne w celu ochrony zdrowia i interesów poszczególnych pacjentów.

W ciągu 90 dni od zakończenia badania IK dopilnuje, aby KE została powiadomiona o zakończeniu badania. Jeżeli badanie zostanie zakończone przedwcześnie, sprawozdania te zostaną sporządzone w ciągu 15 dni od zakończenia badania.

CI dostarczy końcowy raport podsumowujący badania klinicznego KE i Sponsorowi równolegle w ciągu jednego roku od zakończenia badania.

FINANSE

• Na proponowane badanie przydzielono 8300 środków z wewnętrznego konta badawczego Trust. To wystarczy na pokrycie:
• Opłata za złożenie wniosku 1500 RINTAG (obejmująca pierwsze 12 miesięcy studiów).
• 600 (2 x 300 GBP roczna opłata za przedłużenie powyższego), aby umożliwić prowadzenie badania przez 36 miesięcy.
• 6000 (10 x 600 GBP za badanie angiograficzne – angiografia w pełni finansowana – koszty zapewniane przez kierownika oddziału interwencyjnego ds. kardiologii).

Na tej podstawie dostępne są wystarczające środki na zarejestrowanie 10 oddanych serc z kwotą 200 funtów.

Nie będzie żadnych dodatkowych kosztów transportu, ponieważ nasz zespół ds. pobierania przeszczepów będzie obecny w ośrodku dawstwa w ramach swoich normalnych obowiązków.

UBEZPIECZENIE I ODPOWIEDZIALNOŚĆ Nie dotyczy POLITYKA PUBLIKACJI Prawa własności danych przysługują instytucji przyjmującej. OŚWIADCZENIE O ZGODNOŚCI Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, standardowymi procedurami operacyjnymi sponsora (SOP), zasadami GCP i obowiązującymi wymaganiami regulacyjnymi.

Prowadzenie badania musi być zgodne ze wszystkimi odpowiednimi przepisami prawa Wielkiej Brytanii, w której znajduje się ośrodek badawczy, w tym między innymi z Ustawą o prawach człowieka z 1998 r., Ustawą o ochronie danych z 2018 r. oraz ze wszystkimi odpowiednimi wytycznymi dotyczącymi leków i badań klinicznych wydanymi przez obowiązujące okresowo, w tym między innymi GCP ICH, Deklarację Helsińską Światowego Stowarzyszenia Medycznego zatytułowaną „Zasady etyczne w badaniach medycznych z udziałem ludzi” (wersja 2008), Ramy polityki Wielkiej Brytanii w zakresie badań nad zdrowiem i opieką społeczną.

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez HRA i zgodnie ze standardami RGF. Żadne odstępstwa od protokołu nie zostaną wprowadzone bez uprzedniego przeglądu i zgody Sponsora i HRA, z wyjątkiem sytuacji, gdy może być konieczne wyeliminowanie bezpośredniego zagrożenia dla uczestnika badania. W takim przypadku odstępstwo zostanie zgłoszone Sponsorowi i KE tak szybko, jak to możliwe.