Dekodowanie wpływu inflammasomu na odpowiedź na leczenie w ostrej białaczce szpikowej (Inflamm-AML)

Ostra białaczka szpikowa (AML) to wysoce agresywny i niekorzystny nowotwór złośliwy atakujący głównie komórki szpiku kostnego (BM), szczególnie u osób starszych. Standardowe leczenie pacjentów w dobrej kondycji, pacjentów średniego i wysokiego ryzyka obejmuje chemioterapię, a następnie allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Jednakże u około 60% pacjentów dochodzi do nawrotów choroby, wymagających terapii drugiego rzutu, które zapewniają zmniejszone prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałego wyleczenia.

Zapalenie znacząco wpływa na rozwój i progresję AML, zachowanie komórek białaczkowych i odpowiedź na leczenie. Interakcje między komórkami białaczkowymi a mikrośrodowiskiem sprzyjają ich wzrostowi, przeżywaniu i oporności na leki. Inflamasom, kompleks wewnątrzkomórkowy kluczowy dla wywoływania stanu zapalnego, wyzwala uwalnianie cytokin prozapalnych, interleukiny (IL)-1beta i IL-18, i indukuje piroptozę (śmierć komórek zapalnych) w odpowiedzi na bodźce zapalne. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących związek między inflamasomem a AML, przy czym składniki inflamasomu ulegają nadekspresji w komórkach białaczkowych. Dokładne mechanizmy, dzięki którym inflamasom i szlaki jego aktywacji wpływają na AML, nadal wymagają pełnego zrozumienia.

Spekulujemy, że nadmierna aktywność inflamasomów w AML zaburza równowagę produkcji cytokin, prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego, który zakłóca prawidłowy rozwój i funkcję komórek krwiotwórczych w mikrośrodowisku BM. Ta zwiększona sygnatura inflamasomów może mieć wpływ na sposób, w jaki pacjenci reagują na chemioterapię, potencjalnie zmieniając procesy zapalne, ostatecznie zmniejszając skuteczność leczenia. Różnice w aktywacji inflamasomów u pacjentów z AML mogą wyjaśniać różnice w wynikach leczenia, w tym odsetku odpowiedzi, regeneracji układu krwiotwórczego, czasie trwania remisji i całkowitym przeżyciu.

Zrozumienie mechanizmów molekularnych związanych z AML, w szczególności roli inflamasomu, mogłoby pozwolić na lepszą stratyfikację ryzyka choroby oraz opracowanie potencjalnych terapii celowanych i interwencji, które mogłyby poprawić wyniki leczenia. Mówiąc dokładniej, identyfikacja potencjalnych celów terapeutycznych w szlaku inflammasomów może doprowadzić do opracowania nowych strategii leczenia, precyzyjnie ukierunkowanych na korygowanie rozregulowania inflamasomu w AML. Z klinicznego punktu widzenia spostrzeżenia te mogą pomóc pracownikom służby zdrowia w podejmowaniu świadomych decyzji w zakresie leczenia pacjentów z AML. Modulując aktywność inflammasomu lub celując w określone elementy szlaku, moglibyśmy opracować spersonalizowane podejścia terapeutyczne dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta, optymalizujące odpowiedź na leczenie i prawdopodobnie minimalizujące skutki uboczne związane z chemioterapią. To spersonalizowane podejście może poprawić jakość życia pacjentów, zmniejszyć powikłania i zwiększyć ogólną skuteczność leczenia.

W okresie objętym badaniem pacjenci kierowani do ośrodków klinicznych zostaną poddani standardowym procesom diagnostycznym i terapeutycznym ze względu na swoją patologię, zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi. W przypadku wszystkich pacjentów, którzy wyrażą zgodę na udział, dane kliniczne i próbki biologiczne zostaną przeanalizowane na potrzeby Badania. Retrospektywna część gromadzenia danych i materiałów musi obejmować materiał biologiczny, zgodny z normami etycznymi i regulacyjnymi dla celów badawczych.

Ze względu na obserwacyjny charakter badania, wszelkie stosowane procedury diagnostyczne i leczenie uważane są za powszechną praktykę. Wszystkie metody leczenia są zgodne z kodem ATC L01, różne schematy leczenia można sklasyfikować w ramach protokołu „intensywnego” i „nieintensywnego”.

Powszechnie stosowane intensywne schematy indukcji to:

• 3+7; = daunorubicyna 60 mg/m²2 dzień 1–3 + cytarabina w dalszym ciągu wlewu dożylnego 100/200 mg/m²² dzień 1–7
• 3+7; + midostauryna 50 mg co 12 godzin, dzień 8-21
• 3+7; + gemtuzumab ozogamycyna 3 mg/m^2 dzień 1, 4, 7
• CPX-351 (daunorubicyna 44 mg/cytarabina 100 mg) IV dzień 1, 3, 5 Powszechnie stosowane schematy intensywnej konsolidacji obejmują średnią/wysoką dawkę cytarabiny lub CPX-351. Zgodnie z wytycznymi można dodać midostaurynę, gemtuzumab, ozogamycynę, daunorubicynę.

Nieintensywne schematy indukcji i konsolidacji obejmują: azatycydynę (75 mg/m^2) dzień 1-7 + Venetoklaks w zmiennej dawce.

Do retrospektywnego pobierania próbek zastosowana zostanie poprzednia wersja wytycznych ELN (2017). Główną hipotezą badania jest to, że nadmierna aktywność inflamasomów w AML zaburza równowagę produkcji cytokin, prowadząc do klinicznie istotnego stanu zapalnego, który zaburza odpowiedź na chemioterapię.

W ciągu dwóch lat planujemy rekrutację 80 dorosłych uczestników z nowym rozpoznaniem AML, poddawanych chemioterapii pierwszego rzutu.

Protokół jest wieloośrodkowym, krajowym badaniem obserwacyjnym; w rzeczywistości opiera się na praktyce klinicznej i ma na celu zebranie informacji z próbek biologicznych pobranych w procesie diagnozy i po leczeniu pierwszego rzutu. Badanie będzie miało charakter prospektywny i retrospektywny. Całkowity czas trwania rekrutacji będzie trwał od sierpnia 2024 r. do stycznia 2026 r., okres obserwacji wyniesie do 6 miesięcy. Informacje na temat leczenia i oceny odpowiedzi/nawrotu/postępu choroby będą gromadzone w celu stratyfikacji i monitorowania. Retrospektywnie zostaną wykorzystane próbki oraz informacje demograficzne i kliniczne pobrane od pacjentów z AML wcześniej rekrutowanych przez UO1. Potencjalnie będą rekrutowani nowi pacjenci z AML. UO1 rekrutuje pacjentów z AML, pobiera próbki biologiczne w momencie diagnozy i po chemioterapii, przetwarza i przechowuje próbki w biobankach, a także przeprowadza funkcjonalne testy inflamasomów, analizę ekspresji genów i immunofenotypowanie blastów AML we krwi obwodowej i szpiku kostnym. Dodatkowo wykonuje się immunohistochemię biopsji szpiku kostnego. UO2 rekrutuje pacjentów z AML, przetwarza próbki i próbki do kriobanków, a następnie wysyła próbki do UO1. Dostarcza również wszystkich danych diagnostycznych dotyczących standardów klinicznych blastów AML we krwi obwodowej i szpiku kostnym, z immunohistochemią przeprowadzaną na biopsjach szpiku kostnego.

Próbki biologiczne pobrane do badania obejmują szpik kostny, biopsje i krew obwodową.