Ocena wyników leczenia przy użyciu darolutamidu i terapii deprywacji androgenów u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty hormonowrażliwym.

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności ECOG ≤3.

• Pacjenci muszą uzyskać pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku słabości, wykazując JEDNĄ z poniższych cech:

  1. Ocena Katz Activity of Daily Living (ADL) Wynik 3 lub 4 z 533.
  2. Ocena 4-Instrumentalne czynności życia codziennego (4-IADL) wynik 2 lub 3 z 4 34.
  3. Zdarzenie stopnia 3 w kwestionariuszu Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G)35 (z wyłączeniem raka prostaty).
  4. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≤21 kg/m² i/lub utrata masy ciała >10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak prostaty bez różnicowania neuroendokrynnego lub cech drobnokomórkowych.

  a) Do badania kwalifikują się pacjenci bez histologicznych cech raka prostaty, jeśli mają udokumentowaną chorobę przerzutową i PSA >50 ng/dl

• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę przerzutową w kościach i/lub tkankach miękkich/trzewnych udokumentowaną w następujący sposób w ciągu 42 dni przed randomizacją:

  1. Choroba przerzutowa do kości (w dowolnym rozmieszczeniu) widoczna w scyntygrafii kości 99Tc-MDP lub PSMA-PET w skanach przed ADT lub w skanach wyjściowych ORAZ/LUB
  2. Przerzuty do węzłów chłonnych dowolnej wielkości i rozmieszczenia (dodatni wynik testu PSMA-PET lub krótki dostęp o długości 1,5 cm w celu wsparcia diagnostyki raka prostaty z przerzutami).
  3. Przerzuty trzewne dowolnej wielkości i rozmieszczenia. Jeżeli u uczestnika występowały w przeszłości przerzuty trzewne w jakimkolwiek momencie przed randomizacją, należy go zakodować jako z przerzutami trzewnymi w punkcie wyjściowym (tj. pacjenci z przerzutami trzewnymi przed ADT, które znikają na początku badania, będą traktowani jako pacjenci z przerzutami trzewnymi i w związku z tym będą mają dużą liczbę chorób do celów stratyfikacji).

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów:

  1. Rezerwa szpiku kostnego ANC ≥1,5 x 109/L Płytki krwi ≥100 x 109/L, Hemoglobina ≥8 g/dL [transfuzja PRBC lub PLT wyłącznie w celach kwalifikacyjnych nie będzie dozwolona]
  2. Wątroba: Dozwolone jest stężenie bilirubiny całkowitej ≤2 x górna granica normy w placówce (GGN), u pacjentów ze znanym zespołem Gilberta ≤3 x GGN. Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 x GGN LUB ≤5,0 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Testosteron ≥100 mg/dL
• Albumina ≥2,5 g/dl

• Pacjenci kwalifikujący się do tego badania muszą:

  1. Całkowicie nieleczony (nieleczony) z powodu przerzutowego raka prostaty.

  2. Minimalnie obrobione, co obejmuje:

     1. Stosowanie agonistów/antagonistów LHRH lub obustronna orchidektomia, z antyandrogenem pierwszej generacji (np. bikalutamidem, flutamidem lub bez) przez okres do 45 dni przed przystąpieniem do badania.
     2. Należy przerwać stosowanie wszelkich antyandrogenów pierwszej generacji przed rozpoczęciem leczenia badanego lub w ciągu 45 dni od rozpoczęcia leczenia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę i jednocześnie wziąć udział w badaniu rejestru IRONMAN (NCT03151629)
• Jeśli pacjent jest aktywnym seksualnie mężczyzną i/lub jego partnerka jest w wieku rozrodczym, pacjent musi zgodzić się na stosowanie 2 akceptowalnych metod antykoncepcji (z których 1 musi zawierać prezerwatywę jako barierową metodę antykoncepcji) od badania przesiewowego przez 3 miesiące po ostatnią dawkę badanego leku.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jakąkolwiek ADT lub ARSI w ciągu 12 miesięcy od rozpoznania przerzutów, nie kwalifikują się.

  a) Pacjenci, którzy otrzymali ADT i/lub ARSI z powodu miejscowo zaawansowanej choroby lub w ramach leczenia uzupełniającego lub ratunkowego, kwalifikują się, pod warunkiem, że leczenie to nie miało miejsca w ciągu 12 miesięcy przed rozpoznaniem przerzutów.

• Niekontrolowana choroba współistniejąca obejmuje trwające lub aktywne zakażenie, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, stan przykuty do łóżka, zaburzenia rytmu serca lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

  A. Wykluczeni są pacjenci z eGFR <15 lub poddawani dializie

• Uczestnicy ze stwierdzonym rakiem drobnokomórkowym prostaty lub znanymi przerzutami do mózgu.
• Uczestnicy z wadami kończyn uniemożliwiającymi zużycie akcelerometru.
• Jakakolwiek wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (z wyjątkiem leków wymienionych na kryteriach włączenia), w tym chemioterapia, inhibitory polimerazy poli(adenozynodifosforanowo-rybozowej) (PARP), immunoterapia lub terapia biologiczna (w tym przeciwciała monoklonalne).
• Jednoczesna chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia, terapia radioligandami, inhibitor PARP, terapia biologiczna lub terapia eksperymentalna
• Niedozwolone jest wcześniejsze leczenie którymkolwiek z poniższych leków w ciągu 6 miesięcy od randomizacji: Stront-89, samar-153, ren-186, ren-188, rad-223, napromienianie półciała lub inna terapia radioligandami ukierunkowanymi na PSMA
• Stały udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym dotyczącym leczenia. Dozwolone jest jednoczesne gromadzenie danych z badań niezwiązanych z leczeniem, takich jak badania biomarkerów lub badania rejestrowe.
• Stosowanie innych leków badanych w ciągu 30 dni przed dniem randomizacji
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub ich substancje pomocnicze lub na leki o podobnej klasie chemicznej
• Zdiagnozowano inne nowotwory złośliwe, które wymagają aktywnego leczenia lub mogą zakłócać ocenę choroby.

• Aktywna, klinicznie istotna choroba serca zdefiniowana jako którekolwiek z poniższych:

  1. Zastoinowa niewydolność serca klasy 3/4 według NYHA w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF, chyba że leczenie spowodowało poprawę, a badanie echokardiograficzne lub badanie MUGA wykazało EF > 45% z poprawą objawów do klasy < 3.
  2. Historia lub aktualna diagnoza nieprawidłowości w EKG wskazujących na istotne ryzyko bezpieczeństwa uczestników badania, takich jak: Współistniejące istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca, m.in. utrwalony częstoskurcz komorowy, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) dużego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok AV typu Mobitza II i III stopnia)
  3. Nieprawidłowość w zakresie repolaryzacji serca lub serca, w tym którekolwiek z poniższych: przebyty zawał mięśnia sercowego (MI), dławica piersiowa lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF
• Niemożność dokończenia badań obrazowych z jakiejkolwiek przyczyny (np. silna klaustrofobia, niemożność spokojnego leżenia przez cały czas badania, jakikolwiek stan uniemożliwiający uniesienie ramion)