Bezpieczeństwo i skuteczność kanagliflozyny u pacjentów z przerzutową wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) raka jelita grubego

Kryteria włączenia:

1. W wieku ≥18 lat i ≤80 lat w momencie podpisania pisemnego formularza świadomej zgody, niezależnie od płci.

2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem jelita grubego, w tym:

   1. Pacjenci z nieoperacyjnym lokalnie zaawansowanym, nawracającym lub odległym przerzutowym rakiem jelita grubego.
   2. Pacjenci z genotypami RAS/RAF typu dzikiego i BRAF V600E w tkankach nowotworowych.
   3. Pacjenci z rakiem jelita grubego o niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) potwierdzono testy MSI.
   4. Pacjenci, którzy doświadczyli postępu choroby po otrzymaniu co najmniej dwóch linii standardowego leczenia lub nie tolerują toksycznych skutków ubocznych.
3. Zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1), pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę docelową o mierzalnych średnicach (zmiany nowotworowe o długiej średnicy ≥10 mm na skanie CT, zmiany węzłów chłonnych o krótkiej średnicy ≥10 mm na skanie CT i grubości skanowania nie więcej niż 5 mm). Uszkodzenia, które otrzymały lokalne zabiegi, takie jak radioterapia, mogą być stosowane jako zmiany docelowe po potwierdzaniu wyraźnego postępu.
4. Wschodnia kooperacyjna grupa onkologii (ECOG) Wynik statusu od 0 do 1, z oczekiwanym okresem przeżycia ≥3 miesięcy.

5. Pacjenci muszą być pacjentami z cukrzycą typu 2 (T2DM) i spełniać wskazania dla kanagliflozyny; lub pacjenci nie zdiagnozują cukrzycy, nie ma historii cukrzycy typu 1 ani cukrzycowej kwasicy.

   Rozpoznanie cukrzycy typu 2 jest zdefiniowane jako typowe objawy cukrzycowe plus losowy glukoza we krwi ≥11,1 mmol/L lub plus glukoza we krwi na czczo ≥7,0 mmol/L, lub plus 2-godzinny po obciążeniu glukozy we krwi w doustnym badaniu tolerancji glukozy (OGTT) ≥11,1 mmol/l, plus HBA1C ≥ 5%. W przypadku osób bez typowych objawów cukrzycowych do potwierdzenia wymagane jest ponowne badanie w innym dniu (z wyłączeniem losowej glukozy we krwi).

6. Dobra funkcja głównych narządów, to znaczy istotne wskaźniki badania w ciągu 14 dni przed randomizacją spełniają następujące wymagania (bez transfuzji produktów krwi lub krwi, bez użycia czynników stymulujących hematopoetycznych i bez użycia albuminy lub produktów krwionośnych):

   • Rutynowe badanie krwi: hemoglobina ≥80 g/l; liczba neutrofili> 1,5 × 10⁹/l; Liczba płytek krwi ≥90 × 10⁹/L.
   • Test biochemiczny: całkowita bilirubina ≤1,5 × ULN (górna granica wartości normalnej); AMINOTRANSFERIZE ALANINY SERYINY (ALT) lub ASPARTAN AMINOTRANSFERISE (AST) ≤2,5 × ULN; Serumowa kreatynina (SCR) ≤1,5 × ULN lub szybkość klirensu kreatyniny ≥50 ml/min (formuła cockcroft-gault).
   • Czas protrombiny (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 × ULN (chyba że stosuje się antykoagulację warfaryną).
   • Ocena ultrasonograficzna Dopplera serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.
   • Funkcja nerek: EGFR ≥60 ml/min/1,73 m².
   • Glukoza we krwi: HbA1c ≤9%.
7. Pacjenci o potencjale dziecięcej (zarówno mężczyźni, jak i samice) muszą stosować skuteczne medyczne środki antykoncepcyjne w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu podania leku.
8. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥18,5 kg/m² w okresie badań przesiewowych.
9. Jeśli jest skomplikowane z nadciśnieniem tętniczym, ciśnienie krwi należy kontrolować do stabilnego poziomu z innymi lekami.
10. Brak historii choroby naczyniowej, neuropatii lub owrzodzeń stóp cukrzycowych.
11. Pacjenci dobrowolnie dołączają do tego badania, podpisują formularz świadomej zgody, mają dobrą przestrzeganie, a pacjenci i ich rodziny zgadzają się współpracować z obserwacją przeżycia.

Kryteria wykluczenia:

1. Udział w innych badaniach klinicznych leków w ciągu 4 tygodni.
2. Historia innych guzów, z wyjątkiem raka szyjki macicy, leczonych skórnych raków płaskonabłonkowych, guzów nabłonka pęcherza lub innych nowotworów złośliwych, które otrzymały radykalne leczenie (co najmniej 5 lat przed włączeniem).
3. Pacjenci z objawowymi lub szybko postępującymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, rozległymi przerzutami do płuc powodujących duszność lub nowotwory zbliżające się do głównych naczyń krwionośnych lub nerwów.
4. Niekontrolowane objawy lub choroby kliniczne serca, takie jak niewydolność serca w klasie 2 lub wyższej NYHA, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku lub klinicznie istotne arytmia nadkomorowe lub komorowe wymagające leczenia lub interwencji.
5. Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji.
6. Pacjenci z aktywną gruźlicą, infekcjami bakteryjnymi lub grzybowymi (≥ stopień 2, oparty na NCI-CTCAE 5.0) lub zakażenie HIV.
7. Pacjenci z wywiadem psychoaktywnym nadużywaniem narkotyków, których nie można 戒除 (wstrzymywać się od) lub z zaburzeniami psychicznymi.
8. Osobnicy z jakimkolwiek aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi lub historią chorób autoimmunologicznych (w tym między innymi zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie hipofizyjne, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy; osoby z bronnatą lub astmą w dzieciństwie, które w pełni sprowadziły się i nie wymaga interwencji w adulthood.
9. Poprzednie leczenie inhibitorami SGLT2 (takimi jak dapagliflozyna, empagliflozyna, kanagliflozyna).
10. Długoterminowe stosowanie sterydów lub połączone stosowanie insuliny/insuliny.
11. Wyjściowe HBA1C> 10%, historia udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego w ciągu 5 lat i niekontrolowane choroby współistniejące.
12. Kobiety z planem ciążowym lub mężczyznami, których partnerzy mają plan ciąży od okresu badań przesiewowych do 12 miesięcy po leku.
13. Pacjenci z CRC ze znaną mutacją BRAF V600E lub pacjentów z rakiem otrzewnowym.
14. Pacjenci z cukrzycą typu 1 lub cukrzycową kwasicą.
15. Historia choroby naczyniowej, neuropatii lub owrzodzeń stóp cukrzycowych.
16. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (EGFR <30 ml/min/1,73 m²).
17. Pacjenci z nawracającymi infekcjami płciowymi w ciągu sześciu miesięcy lub wymagają długotrwałego leczenia przeciw infekcyjnego.
18. Pacjenci z wywiadem amputacji kończyny dolnej, ciężkiej choroby naczyniowej obwodowej lub neuropatii.
19. Pacjenci z niekontrolowaną niedoczynnością tarczycy.
20. Inne warunki uznane za nieodpowiednie do rejestracji przez śledczego.